研究发现pY696-EZH2或可作为治疗脑转移的临床靶点

  脑转移发生在许多癌症中，是一个不祥的发现，至今仍难以治疗。这些转移的治疗具有挑战性，它们的微环境还没有被研究过。

 

  近日，发表在Science Translational Medicine上，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心、MD安德森癌症中心UTHealth生物医学研究院、台湾中国医科大学分子医学中心等单位的研究人员在Dihua Yu教授的带领下，发现了一种名为ZESTE 同源物增强子2(EZH2)的表观遗传修饰蛋白在脑转移瘤中过表达，它刺激信号通路招募免疫抑制中性粒细胞进入肿瘤。

 

  在这项研究中，研究人员发现，一组免疫抑制的中性粒细胞被招募到大脑中，使脑转移得以发展。在脑转移细胞中，EZH2通过核定位Src酪氨酸激酶高表达并在酪氨酸-696 (pY696) -EZH2位点发生磷酸化。

 

  研究人员发现，Y696位点的EZH 2磷酸化改变了其结合偏好，从组蛋白H3转移到RNA聚合酶II，从而将EZH 2的功能从甲基转移酶转变为增加c-Jun表达的转录因子。

  C-Jun可以上调致癌的炎性细胞因子，包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，后者可以吸收Arg 1+和PD-L1+免疫抑制中性粒细胞进入大脑促进转移。

 

  研究人员发现，G-CSF阻断抗体或免疫检查点阻断疗法联合Src抑制剂可以抑制多个小鼠模型的脑转移。

  这些结果表明pY696-EZH2可作为甲基转移酶的一种无关转录因子，促进免疫抑制性中性粒细胞的脑浸润，并可作为治疗脑转移的临床靶点。