关于melflufen(melphalan flufenamide)
melflufen(melphalan flufenamide)是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物(PDC)平台的先导候选药物,这是一种首创的、靶向氨肽酶(aminopeptidase)的PDC,能迅速将烷化剂felphalan(马法兰)有效荷载传递到肿瘤细胞中。
由于高亲脂性,melflufen(melphalan flufenamide)能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内,melflufen(melphalan flufenamide)的偶联肽会立即被氨肽酶裂解,释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰,并被截留在细胞内,同时引起melflufen(melphalan flufenamide)的进一步流入和裂解,直至细胞外的melflufen(melphalan flufenamide)全部被消耗完。
由于高亲脂性,melflufen(melphalan flufenamide)能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内,melflufen(melphalan flufenamide)的偶联肽会立即被氨肽酶裂解,释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰,并被截留在细胞内,同时引起melflufen(melphalan flufenamide)的进一步流入和裂解,直至细胞外的melflufen(melphalan flufenamide)全部被消耗完。
melflufen(melphalan flufenamide)由氨肽酶激活,氨肽酶存在于所有人类细胞中,但在多种癌症中过度表达,包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。
在体外试验中,由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加,melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍,可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤,导致细胞凋亡。在临床前研究中,melflufen(melphalan flufenamide)对其他多种疗法(包括烷基化剂)耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用,并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。
在体外试验中,由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加,melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍,可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤,导致细胞凋亡。在临床前研究中,melflufen(melphalan flufenamide)对其他多种疗法(包括烷基化剂)耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用,并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。
相关研究
melflufen(melphalan flufenamide)的申请基于关键II期HORIZON研究的结果。
该研究评估了静脉melflufen(melphalan flufenamide)联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的疗效。
研究共入组了157例患者,这些患者在免疫调节剂(IMiD)和蛋白酶体抑制剂(PI)治疗失败后,对泊马度胺(pomalidomide)和/或Darzalex(daratumumab,达雷妥尤单抗)不敏感。该研究的患者人群包括三重难治和/或髓外疾病和/或具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。
该研究评估了静脉melflufen(melphalan flufenamide)联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的疗效。
研究共入组了157例患者,这些患者在免疫调节剂(IMiD)和蛋白酶体抑制剂(PI)治疗失败后,对泊马度胺(pomalidomide)和/或Darzalex(daratumumab,达雷妥尤单抗)不敏感。该研究的患者人群包括三重难治和/或髓外疾病和/或具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。
此次研究结果显示,melflufen(melphalan flufenamide)联合地塞米松方案,有潜力为难以治疗且预后很差的RRMM患者提供一种治疗选择,包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。
另外,melflufen(melphalan flufenamide)+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深。
另外,melflufen(melphalan flufenamide)+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深。