神经节苷脂GD2在人视网膜母细胞瘤中有表达,但在正常人视网膜中不表达(下图)。虽然GD2CAR-T在某些神经母细胞瘤(神经母细胞瘤)中具有良好的耐受性和临床应用价值(神经母细胞瘤是可快速发展的胚胎性肿瘤,具有视网膜母细胞瘤的某些遗传特征),但靶向GD2能安全地消除眼内肿瘤的可能性尚不清楚。
为了测试靶向GD2的安全性和益处,研究人员将GD2 CAR-T注射到异种视网膜母细胞瘤小鼠模型的视网膜内。结果表明,肿瘤的发展被延迟,但未能消除肿瘤。
研究人员随后构建了分泌IL-15的CAR-T细胞。结果表明,IL-15的加入不会导致CD19 CAR-T治疗后视网膜母细胞瘤的消退,但表达IL-15的GD2 CAR-T具有明显的抗肿瘤作用,治疗组60%的小鼠在第70天前仍保持无瘤状态。
为了增强CAR-T细胞在肿瘤中的持久性,研究人员选择壳聚糖-聚乙二醇(PEG)热敏水凝胶作为最佳的注射水凝胶,将CAR-T注入眼睛。水凝胶中的大多数T细胞保持活性,一周内从凝胶内释放出来,并保持细胞毒性。
该水凝胶能显著提高GD2CAR-T的抗肿瘤作用。将含有分泌IL-15的CAR-T细胞的水凝胶注入小鼠视网膜后,不仅能完全控制肿瘤生长,防止肿瘤复发,而且还能促进视网膜结构的恢复。
研究发现,注射水凝胶可进一步改善GD2 CAR.15-T的治疗,防止肿瘤复发。