研究团队发现shRNA文库联合二代测序技术筛选结直肠癌候选治疗靶标

 

  DKC1属于假尿嘧啶合成酶家族，催化RNA发生假尿嘧啶（ψ）修饰。DKC1同时也是端粒酶复合物的亚基，其基因突变会导致先天性角化不良，但其在肿瘤治疗中的潜在价值目前尚未知晓。研究团队发现DKC1的表达水平在结直肠癌组织中异常升高，且其高表达与患者的不良预后显着相关。

  研究表明，DKC1能够结合包括RPS3在内的多个核糖体蛋白的mRNA，延长这些mRNA的半衰期，从而升高RPS3等蛋白在细胞内的表达量，促进肿瘤细胞的恶性增殖。

  DKC1的抑制剂pyrazofurin则显着抑制RPS3等核糖体蛋白的表达，具有抗肿瘤活性。这些研究表明DKC1是一个结直肠癌治疗的候选新靶标。

 

  在上个世纪寻找肿瘤化疗药物的浪潮中，pyrazofurin已经在包括结直肠癌在内的多种肿瘤中展开了临床试验，但是疗效却差强人意。

  研究证实DKC1导致的RPS3表达能够结合并抑制H-RAS，从而抑制MEK-ERK信号通路。Pyrazofurin治疗的同时联合使用trametinib（MEK抑制剂），则具有显着的协同抗癌效果。

 

  抗肿瘤药物的联合使用是目前非常热门的研究领域，能够降低药物的副作用、克服耐药、增加疗效。

  本研究揭示了一个结直肠癌治疗新靶标DKC1，并通过药物机理和动物实验研究阐释了联合使用DKC1抑制剂和RAF/MEK/ERK信号通路抑制剂的合理性，有望为结直肠癌新药研发提供新的选择。