这一机制能否应用于人体,还需进一步的研究来阐明。
在这项研究中,研究人员首先筛选出一组具有天然产物的有机药库,发现葡萄籽提取物具有选择性靶向衰老细胞的潜力。
在之前的小鼠研究中,科学家发现了两种作用机制不同的抗衰老药物,——,可以抑制与衰老相关的分泌表型,从而改变衰老细胞的特性,老年痴呆症,通过消除衰老细胞起作用。初步数据显示,葡萄籽提取物具有这两种作用。进一步的质谱分析表明,植物化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)物质PCC1是葡萄籽提取物的主要物质,具有解酒的作用。
因此,孙宇的团队使用小鼠模型来测试PCC1治疗疾病和抑制衰老的有效性和安全性。在荷瘤小鼠中,PCC1联合化疗药物可以消除化疗引起的病灶组织中大量的衰老细胞,进一步促进癌细胞凋亡,缩小肿瘤体积,最终提高整体治疗效果。在辐照小鼠中,PCC1给药减少了衰老细胞的数量,减轻了DNA损伤引起的一系列病理表型,如过早衰老、头发灰白粗糙、四肢无力、步调减慢等。
更令人欣慰的是对自然衰老的老年小鼠的实验。研究团队每两周给91只24~27个月(相当于人类75~90岁)的老年小鼠注射一次PCC1,发现PCC1还能有效消除多系统、多器官随年龄增长逐渐出现的衰老细胞,增强机体各项生理功能,显著延长老年小鼠寿命。它们的剩余寿命延长了60%,或者总寿命增加了9%。此外,非常重要的是实验没有引起明显的全身毒副作用。
在进行小鼠实验的同时,本研究还揭示了PCC1抗衰老和延年益寿作用的生物学机制。低浓度时,PCC1可抑制衰老相关分泌表型的形成。但在高浓度下,PCC1可明显上调多种促凋亡因子,从而选择性杀伤衰老细胞。
进一步的研究揭示了PCC1促进促凋亡因子分泌的机制。在衰老细胞氧化应激的基础上,PCC1可进一步增加衰老细胞胞浆中积累的活性氧含量,诱导衰老细胞线粒体膜电位持续下降,最终导致细胞凋亡。其中,能诱导细胞凋亡的p53是PCC1发挥作用的关键因素:通常情况下,衰老细胞胞浆中的p53会集中转移到细胞核;然而,在PCC1处理的衰老细胞中,大量p53转移到线粒体,促使细胞通过线粒体机制进入凋亡过程。
到目前为止,这项研究已经证明了葡萄籽提取物作为一种初级植物提取物的抗衰老作用,并进一步发现其核心成分PCC1可以选择性诱导衰老细胞凋亡。研究中涉及的一系列小鼠实验也验证了PCC1抗衰老的有效性、安全性和持久性。值得一提的是,与之前报道的senolytics化合物相比,PCC1具有抑制与衰老相关的分泌表型和选择性去除衰老细胞的双重作用。