靶向LRRK2的小分子药物DNL201为帕金森病患者带来新的治疗希望

  DN201是选择性、竞争性三磷酸腺苷（ATP）和潜在的“一流”血脑屏障穿透口服小分子药物。DN201靶向LRRK2蛋白，LRRK2激酶活性升高引起的溶酶体损伤被认为是帕金森病的主要原因之一。

  本文的临床前模型实验结果表明，dnl201可以降低LRRK2激酶活性，增强高切病患者小鼠原代星形胶质细胞和成纤维细胞的溶酶体功能。当DN201长期以药理学相关剂量用于食蟹猴时，未观察到任何不良反应。本文发表的临床1期和1b期试验包括122名健康受试者和28名帕金森病患者。无论是单剂量还是多剂量dnl201给药，LRRK2激酶均受到抑制，无不良反应，LRRK2相关通路受到影响，下游溶酶体生物标志物发生改变。这些现象表明dnl201在抑制LRRK2激酶方面具有特异性。

  此外，研究人员还在健康受试者和帕金森病患者的脊髓液中发现了大量dnl201，这与dnl201的血脑屏障通透性一致；这些数据支持dnl201可以通过靶向LRRK2改善溶酶体功能的假设，因此可以治疗帕金森病。重要的是，观察到的现象可以在安全和耐受的药物剂量下进行

 

  Denali最近宣布，它将与Biogen合作进行biib122（dnl151）的luma 2B期临床试验，biib122是小分子药物，也是LRRK2激酶抑制剂，用于治疗帕金森病。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2B期试验预计将招募640名早期帕金森病患者。