免疫检查点抑制剂（ICIs）错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的mCRC但大多数病人受益pMMR/MSS的mCRC患者对ICIs这类患者急需免疫致敏等策略来增加对免疫治疗的反应。胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，其作用机制与O?-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化。约40%的CRC患者中存在MGMT甲基化，但这类患者对替莫唑胺的总反应率低于10%，患者需要伴随MGMT只有缺乏蛋白质表达才能从中受益。
有研究表明，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC诱导超突变，然后实现mCRC免疫致敏。基于此，研究者设计了MAYA试验旨在评估替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利特单抗MSS和MGMT沉默的mCRC患者的有效性和安全性。
有研究表明，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC诱导超突变，然后实现mCRC免疫致敏。基于此，研究者设计了MAYA试验旨在评估替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利特单抗MSS和MGMT沉默的mCRC患者的有效性和安全性。
本研究是一种多中心、单臂II本研究的纳入标准为：患者年龄≥18岁，ECOG状态评分为0或1分，组织学证实不可切除的转移性结肠或直肠腺癌，病变可测，患者为MSS、MGMT启动子甲基化及MGMT患者既往接受全身治疗，表达缺失状态。
研究分为两个治疗阶段(图1)，所有患者首先接受替莫唑胺150 mg/sqm PO，1d-5d，q4w，治疗共两个周期。放射学评估在治疗后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）患者进入治疗的第二阶段。在第二阶段，替莫唑胺的剂量和时间与第一阶段一致，并与纳武利尤单抗480联合使用mg q4w与伊匹木单抗1mg/kg q8w的治疗。影像学评估每8周进行一次，持续12个月，每12周进行一次。接受第二阶段治疗的受第二阶段治疗的8个月无进展（PFS），第一阶段开始后，8个月内无疾病患者比例。病人的次要终点PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、各治疗阶段的安全性和不良事件（AEs）以及生活质量（QoL）。
2019年3月22日至2020年11月1日，共有135例患者接受了第一阶段治疗。其中102例因替莫唑胺死亡或疾病进展而停药，33例患者最终进入第二阶段。根据患者的基线特征，与第一治疗阶段的患者相比，第二治疗阶段的患者没有观察到基线特征的统计差异，除了中位年龄低，右侧病变较多。
截至2021年12月17日，第二阶段患者中位随访时间为23.一个月。共有12例患者达到主要研究终点，8个月PFS中位PFS和OS分别为7.0个月和18.四个月；十二、十八个月PFS分别为24%和20%。
MAYA结果表明，替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能达到主要研究终点pMMR/MSS和MGMT沉默的mCRC诱导免疫过敏，进而产生持久的临床效益，该方案的安全性可控。本研究结果证明为CRC模型、患者等对替莫唑胺敏感的癌症可实现有效的临床转化。研究人员认为，为了进一步探索适用于患者群体和临床应用标准，有必要进行后续的大规模研究。
