研究发现致病性Tau蛋白能够通过促进反转录转座子衍生的双链RNA（dsRNA）形成来驱动神经退化和神经炎症。
研究人员在阿尔茨海默病（AD）性核上性麻痹患者（PSP）患者和Tau转基因鼠脑组织发现DSRNA及其识别蛋白含量在星形胶质细胞中增加。本研究首次表明，反转录转座激活介导的DSRNA水平可能是AD和PSP等原发性Tau病（tauopathy）的特征。
Tau蛋白质是一种微管相关蛋白质，它在人脑中的异常沉积会导致“Tau常见的Tau病包括AD和PSP等待神经退行性疾病。最近的一些研究表明，逆转录转座在tau蛋白介导的神经毒性中被激活是导致神经退行性疾病的原因。
研究人员收集不同病理阶段AD患者PSP患者的脑组织样本J2抗体标记dsRNA，结果表明，与对照组相比，TauDSRNA含量在病组织样本中显著增加。使用胶纤维酸蛋白（GFAP）与微管相关的蛋白质2（MAP2)抗体分别标记星形胶质细胞和神经元和抗体J结果发现DSRNA只在星形胶质细胞中明显富集。
作为病原相关分子模式，dsRNA能诱导干扰素反应。黑素瘤分化相关蛋白质5（MDA5)是一种DSRNA解旋酶，属于维甲酸诱导基因I样（RIG-I）受体家族。RIG-I通过识别相关分子模式，可以激活先天性免疫反应，是识别受体的重要模式。MDA5.抗病毒的自然免疫反应可以通过识别长DSRNA来完成。研究人员将MDA5、GFAP共染，结果发现MDA在Tau病脑组织的星形胶质细胞中，表达显著增加。这表明DSRNA监测系统在Tau病脑组织中被激活。
接下来，研究人员观察DSRNATau转基因小鼠脑组织的积累是否发生了变化。本研究使用的转基因小鼠是rTg这只小鼠能在4510Camk2aTau蛋白突变形式在启动子控制下表达了与疾病相关的人源。许多人类Tau疾病的症状rTg在4510小鼠模型中复制，包括胶质增生、神经元缺失和转座激活。J与对照组相比，2免疫荧光染色的结果表明，J2蛋白在rTg在4510小鼠的前额皮质组织中，表达显著增加。
此外，研究结果与人类相似，J2蛋白在rTg星形胶质细胞在4510小鼠中表现升高。换句话说，dsRNA在Tau致病蛋白表达过多的小鼠模型中形成增多。MDA5.GFAP共染实验结果发现，MDA5在rTg星形胶质细胞中表达的4510小鼠升高。
在本研究中，Elizabeth Ochoa该团队利用Tau转基因果蝇探索Tau蛋白，反转录转座，dsRNA通过检测与神经退化的机制联系J2和K评估果蝇头部DSRNA水平的蛋白质表达量。结果表明，dsRNA转基因果蝇头部含量显著增加。另外，J2免疫荧光染色显示Tau转基因果蝇脑组织DSRNA含量显著增加。
前面提到的，dsRNA在Tau蛋白沉积异常的人和小鼠脑组织中，识别蛋白的表达能力增加。那么，促进DSRNA识别和清除能否改善DSRNA呢？Tau转基因果蝇的积累及其神经毒性呢？
Dicer-二是核糖核酸酶III家族的DSRNA特异性内切酶，负责果蝇模型中DSRNA的识别和清除。研究人员在泛神经元中表达Dicer-2发现，Dicer-过度表达可以显著降低DSRNA水平。另外，表达过Dicer-2能有效减少Tau转基因果蝇的神经退行性病变。结果表明，Tau蛋白诱导的DSRNA增加确实引起了神经毒性。
此前，研究人员发现，在果蝇泛神经元中，Tau蛋白可以从两个方面干扰转座控制：一是异染色质介导的反转录转座沉默，二是PiRNA介导的反转录转座RNA转录后降解。根据这两个方面的基因救援实验，可以降低反转录转座的转录水平，抑制Tau蛋白引起的神经毒性。研究人员敲低了异染色质调节基因，发现异染色质解凝可以提高果蝇脑组织的DSRNA水平。
研究人员推测，DSRNA的形成可能是驱动神经炎症的因素，基于DSRNA与先天性免疫机制的联系。利用NanoString发现突变人Tau蛋白在泛神经元中的表达可以促进免疫反应相关探针检测Toll、IMD和Jak/Stat先天免疫基因在路上的转录。此外，异染色质解凝也能显著升高Toll、IMD和Jak/Stat先天免疫基因转录本在路上的表达。
本研究通过调查DSRNA在各种TAU疾病模型中的升高，以及DSRNA的来源和机制以及随后的神经炎症，将致病性TAU诱导的逆转录转座的激活与DSRNA联系起来。
