科学家们一直认为，肝细胞会直接感觉到能量不足，然后自动启动自噬程序，但Brning 小组的研究结果表明，大脑在禁食诱导的自噬中起着关键作用。
由于下丘脑弓状核(ARH) 中的神经元受到不完全血脑屏障的影响，因此它们对周围循环信号的细微变化很敏感。其中，两个解剖学上相邻但功能不同的神经元群—— AgRP 神经元和POMC —— 神经元对于代谢信号的感知和整合至关重要，这些信号不仅调节食物摄入和能量消耗，还调节全身葡萄糖稳态和蛋白质稳态。
结果发现，在饥饿的情况下，AgRP 神经元的激活可以促进食物摄入。此外，可降解细胞内蛋白质、脂质和核酸的自噬也可能参与食物缺乏条件下能量平衡的调节。然而，长期以来，自噬一直被视为细胞自主过程。 Brning 的团队质疑在能量剥夺期间禁食激活的AgRP 神经元和肝脏自噬之间是否存在相互作用。
他们使用了一个短期食物剥夺模型，在这个模型中，老鼠在进入黑暗周期后的前4-6 小时内不给食物（简而言之，老鼠被剥夺了早餐）。他们发现，到黑暗周期的第四个小时，禁食小鼠大脑中47% 的AgRP 神经元被激活，而正常进食小鼠大脑中只有12% 的AgRP 神经元被激活。禁食小鼠的神经元数量增加到59%，而正常喂养的小鼠则下降到8%。
他们发现，经过2 或4 小时的光刺激后，小鼠肝脏中的基因表达发生了显着变化，在调节自噬和分解代谢氨基酸代谢的途径中富集最多。定量分析表明，与自噬、脂质代谢和葡萄糖产生相关的基因表达上调。此外，他们还观察了几种自噬标记物的变化，发现它们会随着时间的推移而增加。
透射电子(http://www.maoyihang.com/sell/l_23/)显微镜显示，在光刺激4 小时后，表达光感受器(ChR2) 的小鼠肝细胞中的自噬泡数量比不表达光感受器(ChR2) 的小鼠增加了3 倍。
以上这些数据表明，短期禁食可以激活AgRP 神经元，而AgRP 神经元的激活会增加肝脏自噬水平。随后的研究表明，在自然状态下，禁食会导致胃肠道分泌的胃泌素(ghrelin) 水平升高，进入大脑并激活AgRP 神经元。
机械(http://www.maoyihang.com/sell/l_4/)上，胃泌素激活的AgRP神经元分泌神经肽Y（NPY），神经肽Y作用于下游表达NPY1R的神经元，抑制NPY1R神经元的活性，从而解除NPY1R神经元对CRH神经元促进皮质酮分泌的抑制作用.来自CRH神经元，皮质酮通过血流进入肝脏，与糖皮质激素受体（GR）结合，从而实现与肝细胞自噬、糖代谢、脂代谢相关的基因表达。
在研究结束时，Brning 的团队比较了这一信号通路在年轻和年老小鼠中的活性。不幸的是，胃泌素或饥饿诱导的AgRP 神经元-肝脏自噬被严重削弱。这意味着禁食可能没有本研究中发现的对老年人的健康益处。
总体而言，Brning 团队揭示了禁食促进肝脏自噬和代谢重塑的完整信号通路，使我们对自噬促进健康的机制有了更全面、更深入的了解。围绕AgRP 神经元及其下游信号通路设计的未来干预措施可能有助于延长动物的寿命。
