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新研究发现DC和其他免疫细胞产生的乳酸是抑制致病性自身免疫性T细胞的关键

放大字体  缩小字体发布日期:2023-08-25 09:37  浏览次数:39
摘 要:在最近的《自然》杂志上,哈佛医学院的研究团队发表最新研究成果,他们发现,DC和其他免疫细胞产生的乳酸是抑制致病性自身免疫
  在最近的《自然》杂志上,哈佛医学院的研究团队发表最新研究成果,他们发现,DC和其他免疫细胞产生的乳酸是抑制致病性自身免疫性T细胞的关键,经缺氧诱导因子1α(HIF-1α)-NDUFA4L2通路限制线粒体活性氧产生,发挥抑制作用,他们还设计了一种益生菌,利用此机制成功抑制了T细胞自身免疫和中枢神经系统炎症反应。
 
  此次研究是模仿人的多发性硬化症做成的免疫力(eae)利用鼠标模式募集,其中将对中枢神经系统的特区的通过单细胞rna碱基序列分析和炎症相关因子被激活,战士战士节目的hif - 1展示了被激活的。eae发病时,中枢神经系统、淋巴结和脾脏dc的hif-1数值会增加。
 
  如果dc缺乏加密hif-1 的基因,eae就会恶化,而hif-1 缺乏型dc会增加神经炎症、生成活性氧和线粒体去极化相关的转录。这一发现表明hif-1 限制了促进t细胞反应的dc转录程序。
 
  乳酸有两种异性体。一种是在哺乳动物细胞中生成的l-乳酸,另一种是在食用、微生物、丙酮醛途径中生成的d-乳酸,在此次研究中,这两种乳酸显示出同样的抗炎症效果。
 
  特区线粒体的hif - 1缺乏呼吸链的有关以上活动的战士发现模式,hif - 1的氧气消耗率对l -乳酸的依赖性受影响的考虑,研究组骨髓由来特区的线粒体hif - 1的基因表达分析,l -乳酸或l -乳酸刺激治疗后,hif - 1依赖性ndufa4l2表现就会增加。
 
  ndufa2l2是呼吸器官复合体i的小单位之一,限制呼吸器官的活性和线粒体活性氧的生成。驱动hif-1的ndufa4l2的表达限制了dc线粒体的呼吸,而ndufa4l2的过表达限制了dc炎症细胞因子的表达。ndufa4l2还能抑制l-乳酸的抗炎症作用。ndufa2l2依赖性活性氧抑制对乳酸的抗炎症作用起中介作用。
 
  此外,活性氧和炎症反应激活未折叠的蛋白质反应和转录因子xbp1,诱导dc的炎症促进反应。因此,驱动l-乳酸和hif-1 的ndufa2l2表达可以通过限制线粒体中活性氧的生成来抑制dc中xbp1依赖性炎症促进反应。
 
  研究组发现,如果每天注射125毫克/公斤/l-乳酸或d-乳酸,就会抑制eae老鼠脑炎性t细胞的发达,并限制炎症、线粒体代谢、氧化压力、未折叠的蛋白质反应相关基因的表达。
 
  为了吸收乳酸更加方便,同时将大量乳酸的药物相关的乳酸中毒的可能性最小化,能够培养出研究人力的设计,是一种d-乳酸的益生菌,将他们引进外大肠菌nissle (ecn)的pta遗传因子,含有ldha的遗传因子的质骨;热活化37可调节控制孔子的受动,保证丙烷完全转换为d-乳酸。
 
  在37培养时,改造的生物菌株成功分泌d-乳酸,而一般ecn则不成功。每天注射一次益生菌,一周内血浆、小肠和结肠的d-乳酸数值增加,小肠dc的hif-1和ndufa4l2数值增加,xbp1发现减少。
 
  在诱导eae发病的3天前,通过变形的生菌或一般ecn进行防治的结果,变形的生菌群的病情明显减轻,中枢神经系统、小肠及末梢的炎症促进t细胞数量减少,证明了对变形的生菌进行治疗的可能性。
 
  目前特区为目标的纳米点力宝(自身抗原和ahr内向催化剂纳米力宝)或一些与其一同度过自身抗原编码变相mrna度假的纳米力宝(通过自身抗原编码mrna)等一些有多种调节免疫的方法,但在生物、工程型职业strategy analytics的副作用最少的,可以长期使用的替代方法。ecn probiotics的优点是安全性高、血清敏感性高、对广泛抗生素的感受性、已知的基因组图谱、高度的工学性。
 
  研究人员认为,这一研究结果将为自身免疫性疾病和过敏性疾病的临床管理提供新的可能性。
 
 
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