成体心脏之所以丧失再生能力,主要是因为心肌细胞在出生后丧失了分裂能力。与此同时,心肌细胞的能量代谢也发生了根本变化:它们不再从糖分(即糖酵解)中获取能量,而是主要从脂肪中获取能量。这种能量产生方式被称为脂肪酸氧化。
为了寻找促进心脏再生的新方法,Thomas Braun领导的团队开始了一项研究。他们发现,能够使心脏再生的动物物种主要使用糖分和糖酵解作为心肌细胞的燃料。人类心脏在发育初期也主要使用糖酵解,但随后会转用脂肪酸氧化,因为它能产生更多能量。随着出生后能量产生的转换,许多基因的活性发生了变化,细胞分裂活性也随之丧失。来自能量产生的代谢物对调节基因活性的酶的活性也有重要作用。因此,他们希望通过重编程能量代谢来引发基因活性的变化,从而重新开启心肌细胞的细胞分裂能力。
为了实现这一目标,这些研究人员首先使小鼠体内一个名为Cpt1b的基因失活,该基因是脂肪酸氧化所必需的。他们发现,这些小鼠的心脏开始重新生长。在实验过程中,这些小鼠心脏中的细胞数量几乎翻了一番。接下来,他们在关闭了Cpt1b的小鼠中引发了心脏病发作。在这种所选择的方法中,心脏缺血阶段之后是再灌注阶段,在这一阶段中,心脏会重新获得含氧血液。令人印象深刻的是:几周后,心肌中原本常见的瘢痕组织几乎看不出来了,缺乏Cpt1b的小鼠的心脏收缩能力几乎恢复到梗塞前的水平。
在进一步的研究中,这些作者成功破译了背后的内在机制。他们发现,在基因失活的小鼠心肌细胞中,α-酮戊二酸的水平增加了20倍。高水平的这种代谢物导致 KDM5 酶的活性显著增加。这种酶是一种所谓的组蛋白去甲基化酶,它能去除组蛋白中的甲基,从而降低多种基因的活性。这种基因活性的改变会使心肌细胞变得不成熟,从而恢复再生能力。
这项新的研究是一个真正的突破。“通过对心肌细胞代谢进行重编程,我们将心肌细胞的数量增加了一倍,而且在心肌梗塞后,心脏功能几乎可以完全恢复。”此外,原则上可以通过药物阻断 Cpt1b 基因产物 CPT1B的酶活性。开发一种可用于影响 CPT1B 酶活性的抑制剂,是开发最终可用于人体的疗法的下一步研究工作。
不过,Yuan和Braun强调说,“要想在人类身上实现可靠的治疗,我们还有很长的路要走。基础研究新成果的实施过程漫长而昂贵,而且往往伴随着许多意想不到的问题。尽管如此,我们相信,未来我们将能够通过治疗激发心脏的再生能力。”