加拿大麦吉尔大学和不列颠哥伦比亚大学的研究者们发现，胰岛素水平升高可以直接诱导胰腺内的一部分腺泡细胞转化为胰腺上皮内瘤变（PanIN），即胰腺癌的关键癌前病变。这一发现对于理解胰腺癌的发生机制和预防治疗具有重要意义。
在胰岛素的作用下，表达胰岛素受体且存在KRAS突变的腺泡细胞通过诱导局部炎症、增加胰腺消化酶蛋白的翻译等机制，促进了PanIN及腺泡到导管化生（ADM）的发生。这种由胰岛素/胰岛素受体调控的促癌作用不容忽视。
为了验证胰岛素/胰岛素受体通路在胰腺癌发生发展中的作用，研究者们使用高脂饮食（HFD）喂养+他莫昔芬处理构建了小鼠模型，并证实敲除胰腺腺泡细胞的胰岛素受体表达并不会扰乱血糖稳态。而由KRASG12D突变导致的胰腺实质丢失，也可在敲除胰岛素受体后被部分逆转。
进一步的研究显示，敲低或敲除胰岛素受体可以减少PanIN及后续癌变，即胰腺导管腺癌（PDAC）的数量，且这种抑制作用主要体现在PanIN发生发展的早期（小鼠12周龄）。这表明，通过调节胰岛素受体，有可能在早期阶段就遏制胰腺癌的发展。
研究者们还发现，敲除胰岛素受体后，与PanIN形成相关的多种蛋白显著富集。这证实了胰岛素受体的作用不仅限于激活已知的信号通路，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK活性，而且还涉及到其他未知的促癌下游信号通路。
然而，研究并未止步于此。研究者们还发现了一个令人惊讶的现象：敲除胰岛素受体后，腺泡细胞内常规被封装到酶原颗粒中再外排的多种消化酶蛋白水平都出现了显著下调。这表明胰岛素受体对消化酶的合成具有转录后调节作用。
当胰岛素水平升高、胰岛素受体存在时，增多的消化酶们显然就与PanIN形成和炎症等促癌机制有关了：胰岛素水平升高时，胰蛋白酶原的自我催化会促进消化酶分泌，在胰腺内带起更广泛的促癌炎症和PanIN形成。
那么抑制胰岛素/胰岛素受体通路，能在多大程度上减少癌变风险呢？染色实验显示在敲除胰岛素受体、仅存留KRASG12D突变的情况下，KRAS突变诱导的胰腺纤维化和炎症水平会明显减弱，PanIN和ADM也相应少了。
综上所述，本次研究揭示了胰岛素/胰岛素受体通路在胰腺腺泡细胞癌变和胰腺癌发生早期的重要作用。从中受益的或许不仅有胰腺癌的治疗，未来的胰腺癌早期筛查也可能发生变革，检测胰岛素水平而非血糖水平可能才是关键。这一发现对于预防和治疗胰腺癌具有重要的意义。
