研究小组在对小鼠人源化肝脏模型进行实验后发现，昼夜节律紊乱可以直接诱导NAFLD相关HCC的发生，并通过转录组重编程加速HCC的远处转移。这些发现提供了生物钟紊乱与NAFLD相关HCC发生之间联系的直接证据，证明了昼夜节律紊乱对肝脏健康的影响。
研究还发现，无论小鼠食用何种饮食，昼夜节律紊乱都会增加NAFLD相关HCC的风险。此外，被昼夜节律紊乱诱导的癌变小鼠肝细胞的分子通路和病理特征与人类HCC患者高度相似，这表明生物钟紊乱对肝脏的影响在人类和动物模型中具有相似性。
该研究还强调了昼夜节律正常化的重要性，以减少HCC的发病和远处转移。研究小组认为，抗击肝癌也需要从生物钟入手。随着肥胖浪潮在全球范围内蔓延，NAFLD正逐渐成为肝癌的最主要致病因素之一。因此，研究昼夜节律紊乱对NAFLD相关HCC的影响显得尤为重要。
在此前的研究中，已有不少证据表明昼夜节律紊乱会对脂质代谢、糖代谢和肠道菌群产生影响，这些都可能增加NAFLD相关HCC的风险。然而，单纯的小鼠实验结果能在多大程度上反映人类受到的影响仍存在不确定性，因为人类和老鼠的生物钟存在较大差异。
为了更准确地评估昼夜节律紊乱的影响，贝勒大学医学院的研究者们使用了刚刚兴起的人源化肝脏小鼠模型。实验结果表明，相比处于稳定光照/黑暗周期的小鼠，被“上8小时夜班”的小鼠寿命显著缩短，并出现明显的肝硬化、黄疸症状和显著的HCC发生发展及远处转移。这些结果证实了昼夜节律紊乱对肝脏健康的负面影响。
对小鼠血清标志物的分析显示，在确认检出HCC前，昼夜节律紊乱小鼠即出现了高血糖和高胰岛素血症，这与肝脏损伤、炎症、肝纤维化相关的TNFα、IL-6等标志物水平也明显升高，这与人类肝硬化或NAFLD患者的表现相似。进一步解剖小鼠肝脏发现，与人NAFLD相关HCC相似的病理改变。这些发现证实了昼夜节律紊乱在小鼠身上复现了人NAFLD相关HCC的各种典型致病机制。
通过对癌变肝细胞的RNA测序分析，研究小组发现昼夜节律紊乱对肝实质和非实质细胞基因表达均有显著影响，主要表现为转录组层面的全方位失调。肝细胞对葡萄糖、胆汁酸、胆固醇等各种物质的代谢以及炎症应答都受到昼夜节律紊乱的干预。此外，上皮-间质转化（EMT）、代谢重编程、免疫检查点和P53信号失调等过程也直接与细胞癌变相关联。这些发现进一步支持了未来以人源化小鼠模型开展深入研究，以阐明更多昼夜节律紊乱促癌以及其他HCC促癌因素的致癌机制。
此外，研究小组还进行了专门分析以检测特定代谢物水平的变化。他们发现多种胆汁酸会在NAFLD向HCC发展的过程中持续升高，可作为患者预后的标志物。这一发现为未来通过无创方法追踪癌变进程提供了新的思路和方法。
总之，该研究表明昼夜节律紊乱在NAFLD相关HCC的发生发展中起着重要作用。由于目前尚无专门针对NAFLD的治疗药物成功获批上市，因此远离脂肪肝和昼夜节律紊乱对于预防肝癌至关重要。建议大家保持良好的作息习惯、规律的饮食和适当的锻炼来维护肝脏健康。
