此前的研究已经证实，静脉注射3.3nm金纳米颗粒能够穿透血脑屏障，抑制β淀粉样蛋白（Aβ）聚集，且无明显毒性。然而，口服给药相比静脉给药具有无创、简单、方便和可接受程度更高的优势。因此，分子修饰和仿生纳米颗粒口服给药被广泛研究。
研究团队在2022年曾在《自然》杂志上发表研究，展示了非手性、左手性和右手性金纳米颗粒在体内和体外的免疫反应。他们根据这一研究成果，合成出了本次研究所使用的金纳米颗粒，包含L-、D-和非手性金纳米颗粒（L-Au NP、D-Au NP和t-Au NP）。
研究人员将金纳米颗粒以10mg/kg/天的剂量喂给10月龄的APP/PS1 AD小鼠，90天后，小鼠在莫里斯水迷宫认知测试中的表现明显改善，寻找隐藏平台所需的时间大幅缩短。L-Au NP组的小鼠脑脊液中Aβ和p-tau减少了超70%，平均水平降至与野生型小鼠相近水平。与未经治疗的APP/PS1 AD小鼠相比，L-Au NP组小鼠神经元细胞核完整，神经元数量更多。
进一步的研究发现，L-Au NP具有高安全性，能够耐受胃酸和酶水解，在小鼠肠道中基本保持完整，可以通过粪便排泄出体外。AD小鼠和野生型小鼠的肠道微生物存在明显差异，而服用L-Au NP后的AD小鼠肠道微生物又变得和野生型小鼠接近。L-Au NP组小鼠鼠乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和一种梭菌属细菌显著增加，大肠杆菌减少。
粪便代谢物分析显示，色氨酸代谢途径发生了显著变化。具体来说，与野生型小鼠相比，AD小鼠的吲哚-3-乙醇（IE）和吲哚-3-乙酸（IAA）减少，但口服L-Au NP后显著增加，与梭菌和乳杆菌的变化趋势一致。由色氨酸转化为IAA的中间产物吲哚-3-乙酰胺（IAM）也有所增加，其他吲哚类代谢物则没有显著变化。
为了验证吲哚类代谢物对AD的治疗效果，研究人员给两组AD小鼠分别喂食了IAA/IAM/IE混合物和一组犬尿氨酸代谢物混合物，45天后，吲哚组的AD相关行为和病理变化得到改善，犬尿氨酸组则没有。在吲哚组的3种代谢物中，只有IAA起到了改善AD的效果。
研究人员还在APP/PS1/Tau转基因AD小鼠（3xTg）中进行了验证，喂食IAA的3xTg AD小鼠的水迷宫测试、新物体识别测试表现都得到了改善。相应的，脑脊液中Aβ和p-tau的水平也降至与野生型小鼠相似的水平。
在人类AD患者中，研究人员也发现了血清和脑脊液中IAA水平的降低，并且显著低于同龄健康人群，这与小鼠中的发现是一致的。转录组学分析显示，IAA与大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞表面的芳香烃受体（AHR）相结合。此前研究就发现，色氨酸的部分代谢物可以通过激活AHR来调节免疫反应。研究人员发现，IAA结合并激活AHR后，通过转录因子NF-κB抑制了NLRP3炎症小体的表达、caspase1的激活和白介素1β的分泌，减轻了神经炎症。
最后，为了从头追溯手性金纳米颗粒改变肠道微生物及代谢物的机制研究人员再次进行了实验他们发现L-Au NP增加了梭菌属和乳杆菌属细菌IAA合成酶基因的表达吸附了更多的色氨酸并与肠菌相互作用为肠菌的色氨酸代谢提供了更多的底物从而提高了IAA水平综上所述这项研究提供了一种全新的AD潜在治疗方法口服金纳米颗粒并揭示其改善AD相关病理和症状的机制研究团队指出肠道微生物可能是一切健康问题的交汇点这一新机制将在更多神经退行性疾病中展现出更广泛的治疗潜力
