研究人员首先在一组肺癌细胞系中进行药物衍生物筛选，以寻找在nrt阴性和阳性癌细胞系之间具有最广泛治疗窗口的药物。通过体外和体内比较分析，他们发现A4276对naprt阴性癌细胞具有选择性，而其他NAMPT抑制剂则没有这种选择性。进一步分析表明，A4276通过直接与NAMPT结合，在最佳和平衡水平上抑制其酶功能，使naprt阳性细胞通过naprt依赖的NAD+合成而存活。
生物标志物驱动的表型筛选发现，与naprt阳性癌细胞和正常细胞相比，A4276对naprt阴性癌细胞具有突出的选择性。NAPRT缺乏是对A4276反应的生物标志物，也是各种肿瘤类型中emt亚型癌症的指标。值得注意的是，A4276通过降低nmn与nad +的比例，比其他NAMPT抑制剂更有效地保护轴突免受沃勒氏变性。
综上所述，该研究确定了一种新的化合物A4276，它具有很大的潜力，可以作为NAPRT缺乏的emt样癌症的特异性治疗方法。此外，A4276有望作为抗轴突死亡的保护剂，在与化疗联合使用时可能减轻不良反应。这一发现为开发新型抗癌药物提供了新的思路和方法。
