最近，一项由Weill Cornell医学院等机构的研究人员发表在Cell Stem Cell杂志上的研究报告中，他们开发了一种新型药物筛选系统，利用类器官模拟癌症。这一发现可能有助于揭示未来胰腺癌疗法的潜在靶点。
在这项研究中，研究人员在胰腺肿瘤类器官中测试了6000多种化合物。这些肿瘤类器官包含了常见的胰腺癌驱动突变。他们发现了一种名为马来酸哌克昔林（perhexiline maleate）的心脏病药物，能有效抑制类器官的生长。研究还发现，类器官中驱动癌症的突变会导致机体胆固醇水平异常大量产生，而这种药物能在很大程度上逆转这一趋势。
研究人员Todd Evans博士表示，他们发现过度活跃的胆固醇合成可能成为大多数胰腺癌中可被靶向作用的易感点。此外，这项研究还强调了利用遗传学定义的类器官来模拟癌症和发现新型疗法策略的价值。
类器官已成为科学家研究健康和疾病状态下机体组织功能的流行工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)。它们可以模拟人类或动物组织的复杂结构，并可以通过基因工程进行精确建模。当这些肿瘤类器官来源于人类组织时，它们比任何动物模型都更有潜力更好地模拟人类癌症。
在这项研究中，研究人员建立了一种基于类器官的自动化药物筛选系统，用于研究常见的胰腺癌（胰腺导管腺癌，PDAC）和其他致死性人类癌症。这些由正常小鼠胰腺组织制造的类器官经过工程化修饰，含有已知能驱动人类胰腺肿瘤的多种突变。所有类器官都包含KrasG12D，这是在大多数PDAC病例中发现的一种驱动癌症的突变基因的小鼠版本。
随后，研究人员在类器官中测试了超过6000种化合物的文库，其中包括FDA批准的药物，旨在识别出能严重干扰癌症生长的多种化合物。他们发现最好的药物是马来酸哌克昔林，这是一种用于治疗心绞痛的古老药物。适度剂量的马来酸哌克昔林能阻断所有含有KrasG12D的类器官的生长，并在几天内摧毁一部分类器官，同时对不携带这种突变的健康类器官没有不利影响。这种药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类PDAC衍生的肿瘤类器官，以及携带其他类型KRAS突变的人类肿瘤类器官也会产生类似的效果。
通过比较接受治疗和未接受治疗的类器官的基因活性模式，研究人员发现癌症相关的突变KRAS会极大地增强类器官细胞中胆固醇的产生。而马来酸哌克昔林能通过抑制一种名为SREBP2的关键胆固醇代谢通路调节因素来对抗这种影响效应。
发现胆固醇的作用并不会让研究人员非常惊讶，因为胆固醇是制造新细胞的基本组分，同时也是细胞存活的促进子。如今科学家们已经知道其是维持其他肿瘤生长的重要组分。如今本文研究结果表明，对胆固醇进行靶向作用或许有望作为一种抵御PDAC的有效新型疗法。
马来酸哌克昔林在携带多种不同KRAS突变的人类类器官中的有效性表明，“涡轮增压”式的胆固醇合成或许能作为KRAS突变癌症的一般疗法靶点。Evans博士表示，他们希望这种胆固醇靶向性疗法或许独立于特殊的KRAS突变，使得治疗过的肿瘤难以产生药物耐受性。
目前马来酸哌克昔林不太可能按照原样用于治疗人类PDAC。尽管在澳大利亚和其他一些国家里其仍然会被作为治疗心绞痛的药物，但其却会产生严重的副作用，包括肝脏损伤和外周神经损伤等。这就是为什么其在20世纪80年代时从几个欧洲市场退出，而且从未在美国获得批准的原因。
研究人员Chen博士表示，他们想要一种更好的化合物来治疗人类癌症。这种药物的化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)结构较为简单，这或许就表明其能被修饰从而提高其效力、安全性、血液半衰期和其它特性。目前研究人员计划以马来酸哌克昔林为研究起点来开发更精细化的PDAC候选药物，并作为一种特殊的实验室工具来研究PDAC和其他癌症中的胆固醇合成。
