treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1a/XBP-1s axis and JNK signaling”的文章，该研究揭示了从海洋真菌曲霉c1中筛选出一种天然PLA2抑制剂用于MAFLD治疗，该药物通过抑制IRE-1a/XBP-1s轴和JNK信号通路来抑制脂毒性。
脂毒性是启动和加重肝脏损伤的关键因素，并参与代谢相关脂肪肝(MAFLD)的发展。然而，关于脂毒性抑制剂的报道很少。在本研究中，研究者从海洋真菌曲霉中鉴定出一种天然的抗脂毒性候选菌株HN-001.C1。
HN-001剂量和时间依赖地逆转棕榈酸(PA)诱导的肝细胞死亡。这种保护与IRE-1a介导的XBP-1剪接抑制有关，从而导致XBP-1S核转位和转录调控的抑制。XBP-1S基因敲除可减轻XBP-1S基因敲除后肝细胞的脂毒性，而HN-001对XBP-1S基因敲除肝细胞的脂毒性无明显改善作用。
值得注意的是，内质网应激和脂毒性的改善与PLA2有关。HN-001和PLA2抑制剂MAFP均可抑制PLA2活性，降低溶血磷脂酰胆碱(LPC)水平，从而减轻脂毒性。相反，过表达PLA2导致脂毒性加重，削弱了HN-001的抗脂毒性作用。此外，HN-001治疗抑制了下游促凋亡的JNK通路。体内慢性给药HN-001(Ip)。
可减轻小鼠的所有MAFLD症状，包括肝脏脂肪变性、肝脏损伤、炎症和纤维化。这些作用与PLA2/ire-1a/XBP-1s轴和JNK信号抑制有关。这些数据表明，HN-001具有治疗MAFLD的潜力，因为它抑制了脂毒性，并为开发抗MAFLD候选药物提供了天然的结构基础。
总体而言，本研究数据集中表明，HN-001通过减少肝脏脂肪变性、脂肪毒性、肝脏损伤、炎症和肝脏纤维化来减轻MAFLD。这些疗效符合潜在的MAFLD/NASH新药的推荐标准。分子作用模式包括抑制脂毒性，这与NASH的发病机制相一致。这些有益的作用是通过抑制IRE-1a/XBP-1S轴和JNK途径推动的。
