这项研究的核心在于对控制巨噬细胞（在大脑中被称为小胶质细胞）的基因进行深入研究，特别是在它们对大脑等脂质丰富组织损伤反应中的作用。研究人员发现，与疾病相关的小胶质细胞/巨噬细胞具有保护性作用，因为它们能够清除组织损伤过程中产生的富含脂质的废物。这一发现为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了新的视角。
为了找到促进这些细胞“清除垃圾”活动的因子，研究团队聚焦于两个关键基因——BHLHE40和BHLHE41。通过利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究团队成功地在实验室培养的细胞中使这两个基因失活，并进而将它们转化为小胶质细胞。实验结果显示，缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞在清除富含胆固醇废物的能力上有所提高，这与阿尔茨海默病中观察到的疾病相关小胶质细胞的表现相似。
研究团队的领军人物，西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学教授Alison M. Goate博士表示：“我们通过分析来自多个器官的单细胞数据集，发现了对组织健康至关重要的免疫细胞功能的关键调控因子。进一步的研究验证了转录因子BHLHE40和BHLHE41在控制免疫细胞反应中的关键作用，为未来的治疗干预提供了潜在的靶点。”
接下来，研究团队计划深入研究缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞在清除有害淀粉样蛋白方面的作用。他们将在培养皿中培养携带有害阿尔茨海默病突变的脑细胞，如神经元和星形胶质细胞，并观察缺乏这两个基因的小胶质细胞对β-淀粉样蛋白水平、神经变性和细胞因子反应（神经炎症）的影响。
此外，研究团队还计划将含有或不含有BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞注射到阿尔茨海默病小鼠模型中，以观察它们对阿尔茨海默病样斑块形成的影响。Goate博士表示：“我们期待看到这些小胶质细胞，特别是缺乏这两个基因的小胶质细胞，在培养皿和小鼠模型中如何影响阿尔茨海默病相关表型。我们预测，缺乏BHLHE40和BHLHE41的小胶质细胞将在小鼠体内更有效地清除β-淀粉样蛋白斑块。”
这一研究不仅为我们理解巨噬细胞在大脑中的作用提供了新的视角，也为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新治疗方法提供了重要的线索。随着研究的深入，我们有望在未来找到更加有效的治疗策略，为患有这些疾病的患者带来福音。
