CRL3（Cullin RING E3连接酶）作为疾病修饰途径和治疗靶点的重要调控因子，其涉及肝脏胰岛素和氧化应激信号的调节，但其在肝脏病理生理中的具体功能尚不清晰。此次研究揭示了肝细胞中Cul3的缺失如何影响肥胖小鼠的脂肪变性，并进一步探讨了这种影响背后的分子机制。
研究者发现，肝细胞Cul3的敲除虽然能迅速缓解脂肪变性，但并未带来整体代谢的改善，反而导致全身代谢紊乱。进一步的肝脏转录组学分析揭示了CRL3失活后，核因子红细胞2相关因子2（NRF2）的抗氧化防御途径被持续激活，这一途径还重新编程了脂质转录网络，影响TG的储存。此外，全球代谢组学研究显示，NRF2的激活诱导了大量消耗NAD+的醛脱氢酶，导致NADH/NAD+比例上升，即NADH还原应激，进而抑制了糖酵解-柠檬酸盐-脂肪生成轴在Cul3敲除肝脏中的功能。
这一发现解释了为什么NRF2诱导的细胞脂质储存缺陷会促进肝脏中神经酰胺的积累，升高循环脂肪酸，并恶化全身的胰岛素抵抗，形成了一个恶性循环。当在肝细胞中同时敲除Cul3和NRF2时，这些代谢异常得到了逆转，显示了NRF2在CRL3失活后肝脏代谢失调中的关键作用。
这一研究不仅提高了我们对CRL3在健康和疾病中作用的理解，还为选择性靶向NRF2独立的CRL3调节途径作为潜在治疗策略提供了分子基础。未来，研究者们将进一步探索CRL3在各种器官和疾病中的遗传和药理学调节，以填补这一领域的知识空白。
