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RBBP6通过CPSF3依赖的可变多聚腺苷酸化调控胶质母细胞瘤干细胞增殖

放大字体  缩小字体发布日期:2024-05-24 09:22  浏览次数:32
摘 要:西湖大学生命科学学院的谢琦研究员、深圳湾实验室的李磊研究员,以及匹兹堡大学的Jeremy N. Rich教授,在Cell Discovery杂志上共
 西湖大学生命科学学院的谢琦研究员、深圳湾实验室的李磊研究员,以及匹兹堡大学的Jeremy N. Rich教授,在Cell Discovery杂志上共同发表了一篇题为“RBBP6通过CPSF3依赖的可变多聚腺苷酸化维持胶质母细胞瘤干细胞”的研究论文。这项研究采用体内与体外相结合的CRISPR-Cas9筛选策略,揭示了泛素连接酶RBBP6在调控胶质母细胞瘤干细胞(GSC)增殖、自我更新及肿瘤生长中的关键作用。
 
泛素化是一种关键的翻译后修饰过程,与肿瘤的发展、转移及复发密切相关,因此被视为肿瘤治疗的潜在靶点。研究团队构建了一个针对去泛素化酶和泛素连接酶的CRISPR-Cas9文库,并结合体内外的筛选策略,成功识别出RBBP6作为调控GSC的核心分子。随后的实验进一步验证了RBBP6敲除能够显著抑制GSC的增殖及自我更新能力。
 
为了阐明RBBP6调控GSC的分子机制,研究团队通过RNA-seq分析发现RBBP6能够调控MYC信号通路及MYC的表达。进一步的研究揭示了RBBP6通过调控mRNA的可变多聚腺苷酸化(APA)来影响MYC的表达。具体来说,RBBP6的敲低会导致MYC的竞争性内源性RNA(ceRNA)的3’UTR缩短,从而释放出游离的miRNA来抑制MYC的表达,进而抑制胶质母细胞瘤的生长。
 
此外,研究团队还深入探索了RBBP6调控APA的分子机制。通过免疫沉淀偶联质谱分析,他们发现RBBP6与APA修饰调控因子CPSF3相互作用,并介导其K63多聚泛素化修饰,从而稳定CPSF3的蛋白水平。
 
为了探索针对RBBP6/CPSF3-APA-MYC轴治疗胶质母细胞瘤(GBM)的可能性,研究团队发现敲除RBBP6或CPSF3均能显著抑制小鼠GBM模型中的肿瘤生长,并延长荷瘤小鼠的生存期。鉴于目前还没有针对RBBP6的抑制剂,研究团队利用药物缓释泵向小鼠脑内递送CPSF3抑制剂JTE-607,同样取得了显著的抗肿瘤效果。
 
这项研究不仅揭示了RBBP6在调控APA及MYC表达中的重要作用,还为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向RBBP6/CPSF3轴,有望为胶质母细胞瘤患者带来新的治疗希望。
 
 
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