泛素化是一种关键的翻译后修饰过程，与肿瘤的发展、转移及复发密切相关，因此被视为肿瘤治疗的潜在靶点。研究团队构建了一个针对去泛素化酶和泛素连接酶的CRISPR-Cas9文库，并结合体内外的筛选策略，成功识别出RBBP6作为调控GSC的核心分子。随后的实验进一步验证了RBBP6敲除能够显著抑制GSC的增殖及自我更新能力。
为了阐明RBBP6调控GSC的分子机制，研究团队通过RNA-seq分析发现RBBP6能够调控MYC信号通路及MYC的表达。进一步的研究揭示了RBBP6通过调控mRNA的可变多聚腺苷酸化（APA）来影响MYC的表达。具体来说，RBBP6的敲低会导致MYC的竞争性内源性RNA（ceRNA）的3’UTR缩短，从而释放出游离的miRNA来抑制MYC的表达，进而抑制胶质母细胞瘤的生长。
此外，研究团队还深入探索了RBBP6调控APA的分子机制。通过免疫沉淀偶联质谱分析，他们发现RBBP6与APA修饰调控因子CPSF3相互作用，并介导其K63多聚泛素化修饰，从而稳定CPSF3的蛋白水平。
为了探索针对RBBP6/CPSF3-APA-MYC轴治疗胶质母细胞瘤（GBM）的可能性，研究团队发现敲除RBBP6或CPSF3均能显著抑制小鼠GBM模型中的肿瘤生长，并延长荷瘤小鼠的生存期。鉴于目前还没有针对RBBP6的抑制剂，研究团队利用药物缓释泵向小鼠脑内递送CPSF3抑制剂JTE-607，同样取得了显著的抗肿瘤效果。
这项研究不仅揭示了RBBP6在调控APA及MYC表达中的重要作用，还为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向RBBP6/CPSF3轴，有望为胶质母细胞瘤患者带来新的治疗希望。
