乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）在细胞能量代谢、脂质合成及表观遗传调控中起着不可或缺的作用，主要通过糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）以及支链氨基酸氧化等途径在哺乳动物细胞中生成。其中，乙酰辅酶A合成酶短链家族成员1（ACSS1）在线粒体基质中催化醋酸酯与辅酶A的连接，生成乙酰辅酶A，尤其在营养剥夺条件下，这一代谢途径对维持细胞生存至关重要。
醋酸盐作为一种重要的代谢分子，不仅参与ATP的生成和肝脏脂肪生成，还作为小分子代谢传感器，调节基因表达和翻译后修饰（PTMs），特别是线粒体中的蛋白质乙酰化，这一过程对于细胞应对营养和氧化应激至关重要。而Sirtuin 3（SIRT3）作为主要的线粒体去乙酰化酶，在热量限制、禁食和氧化应激等条件下被激活，对维持代谢和生物能量平衡起着关键作用。
最新发表在Sci Adv杂志上的研究揭示了ACSS1-K635乙酰化（Ac）在代谢调控中的重要作用。研究者通过构建ACSS1-K635Q模拟乙酰化小鼠模型，发现该模型小鼠在代谢、细胞衰老以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）方面表现出异常。这些小鼠体型较小，代谢率和血醋酸盐水平升高，而肝脏/血清ATP和乳酸水平降低。在禁食条件下，这些小鼠还出现了体温下降和肝脏形态异常，包括肿大、变色、脂滴积聚和微脂肪变性，这些特征与NAFLD一致。
进一步的RNA测序分析显示，ACSS1-K635Q小鼠肝脏中的脂肪酸代谢、细胞衰老和脂肪变性相关基因表达失调。其中，脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达增加，这两种酶都与NAFLD密切相关。此外，肝脂质组学分析也显示，这些小鼠肝脏中的神经酰胺、溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱等脂质成分升高，这些同样与NAFLD相关。
这项研究揭示了ACSS1-K635乙酰化在调节肝脏醋酸酯生物学、脂质代谢、线粒体生物能量学和ATP生成中的关键作用。当ACSS1-K635乙酰化失调时，会导致多种代谢表型，这进一步证实了乙酰化在基因转录和线粒体代谢调节中的重要作用。这些发现不仅为理解NAFLD等代谢性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。
