KAT6A，作为MYST家族的一员，最初在急性髓系白血病中被发现为重组的致癌基因。其结构独特，拥有与乙酰化组蛋白尾部结合的双植物同源结构域指、HAT结构域和一个长非结构化的C端区域。KAT6A在肿瘤生长、体段模式形成以及造血干细胞维持中扮演着重要角色。此外，KAT6A的特定突变还会引发一种罕见的遗传性疾病——KAT6A综合征，目前全球已有约400例报道。
KAT6A综合征的临床特征包括智力残疾、言语和语言障碍、整体发育迟缓，以及如小头畸形、新生儿肌张力低下和自闭症谱系障碍等较为少见的表型。大多数KAT6A综合征的致病变异是基因中的蛋白质截断突变，尤其是最后两个外显子的突变，往往与更严重的智力残疾和其他表型相关。然而，KAT6A在神经系统中的功能缺失如何导致脑部疾病，其潜在机制仍是一个待解的谜团。
最近，约翰霍普金斯大学医学院生理学系的研究人员在Sci Adv杂志上发表了一项研究，题为“KAT6A deficiency impairs cognIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ive functions through suppressing RSPO2/Wnt signaling in hippocampal CA3”。这项研究揭示了KAT6A如何通过调控一个涉及RSPO2和Wnt的信号级联来影响海马CA3锥体神经元的突触结构和可塑性，进而影响学习和记忆。这一发现为理解KAT6A综合征的发病机制提供了新的视角。
智力残疾影响约2%的人口，其相关基因多涉及表观遗传因子，特别是编码KAT5至KAT8组蛋白赖氨酸乙酰转移酶家族的基因。其中，KAT6A的突变导致的KAT6A综合征尤为引人关注。然而，其背后的分子机制一直是个谜。
该研究发现，KAT6A的缺失损害了小鼠海马CA3区的突触结构和可塑性，但对CA1区没有显著影响，进而影响了小鼠的记忆能力。更重要的是，研究人员发现了KAT6A的关键转录靶点Rspo2，一个编码Wnt激活因子R-应答蛋白2的基因，在CA3区尤为丰富。在兴奋性神经元中，Rspo2的缺失同样损害了记忆形成，而恢复CA3神经元中Rspo2的表达则能修复Kat6a突变小鼠在Wnt信号传导和学习相关行为上的缺陷。这些发现表明，KAT6A-RSPO2-Wnt信号在调节海马CA3突触可塑性和认知功能中扮演着关键角色，为KAT6A综合征及相关神经发育疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
与功能缺陷相对应的是，KAT6A的缺乏也降低了CA3锥体神经元辐射层的树突棘密度，这些神经元是CA3区域中主要的复发侧支连接点。所有这些缺陷都依赖于KAT6A介导的Rspo2在CA3区的下调，这进一步强调了Wnt信号在CA3锥体神经元发育和功能中的重要性。这一研究不仅将CA3功能障碍和Wnt信号缺陷与KAT6A综合征的认知缺陷联系起来，还可能对其他智力残疾相关疾病的治疗产生深远影响。
