这项成果已发表在2024年5月24日的《Science》期刊上，标题为“通过单细胞基因组学揭示自闭症谱系障碍中的分子级联和细胞类型特异性标记”。
该研究作为美国国家卫生研究院联盟PsychENCODE项目的一部分，由加州大学洛杉矶分校的神经遗传学家Daniel Geschwind领导。该联盟自2015年成立以来，一直致力于绘制大脑不同区域和发育阶段的基因调控图谱，旨在缩小精神疾病遗传风险与分子水平潜在因果机制研究之间的差距。
在Geschwind团队多年的研究基础上，他们深入分析了增加自闭症谱系障碍易感性的基因，并确定了这些基因在自闭症患者大脑中产生的分子变化。然而，这些变化的驱动因素以及它们在细胞和神经回路层面与疾病的关联尚不清楚。
为了揭示这些关联，Geschwind团队采用了单细胞检测技术，该技术能够从单个细胞核中提取遗传信息，为研究大脑中复杂细胞网络提供了新视角。
他们从66名2至60岁人的死后脑组织中分离出超过80万个细胞核，其中包括33名自闭症患者和30名对照组。研究还纳入了患有特定遗传病——15q重复综合征的5名自闭症患者。样本均经过年龄、性别和死因的匹配，确保病例和对照组之间的平衡。
通过这项研究，Geschwind团队确定了自闭症谱系障碍中受影响的主要皮层细胞类型，包括神经元和神经胶质细胞。特别值得注意的是，连接大脑两个半球的神经元以及生长激素抑制素中间神经元发生了显著变化。这些神经元不仅负责大脑区域之间的远程连接，还对大脑回路的成熟和完善至关重要。
此外，研究还揭示了自闭症高风险基因中富集的特定转录因子网络——这些网络通过相互作用影响特定细胞亚型的基因表达，从而导致巨大变化。这也是首次将自闭症谱系障碍患者大脑中的变化与潜在的遗传原因直接联系起来。
这些发现为理解自闭症谱系障碍患者大脑中发生的分子变化提供了强有力的框架，揭示了这些变化发生在哪些细胞类型中以及它们与大脑回路的关系。它们还表明，观察到的这些变化发生在自闭症已知遗传病因的下游，为理解该疾病的潜在病因机制提供了新的见解。这些成果有望推动新疗法的开发，为治疗自闭症等精神疾病带来新的希望。
