研究中，科学家们详细探究了转录物表达如何随着细胞类型和成熟度的变化而变化，发现改变基因异构体的表达水平有助于更深入地理解人类大脑的发育机制。虽然每个细胞都包含相同的DNA遗传信息，但正是通过mRNA转录物产生不同蛋白质的过程，赋予了细胞多样化的功能。这些不同的蛋白质亚型大多源于选择性剪接过程，这在人类大脑中尤为普遍，对蛋白质的表达和特性具有重要影响。
研究者Luis de la Torre-Ubieta博士指出，基因异构体的调节对于理解人类大脑发育和神经精神性疾病的遗传风险至关重要。然而，由于之前测序技术的限制，细胞类型特异性的剪接和转录物异构体多样性在发育中的人类大脑中的重要性一直未得到全面评估。在这项研究中，研究人员采用新型第三代长读测序技术，成功捕获了完整的RNA分子，并绘制了发育中大脑皮质两个主要区域（胚带和皮质板）的全长转录组图谱。
新技术揭示了超过214,516种独特的异构体，其中超过70%是之前未被研究的。研究人员比较了这两个发育中大脑区域的异构体表达水平，发现其变化对大脑神经发生、分化和细胞命运至关重要。这一发现揭示了此前未知的RNA结合蛋白在细胞身份和细胞命运决策中的作用，并阐明了神经发育和神经精神性疾病背后的遗传风险机制。
研究者还发现，自闭症和其他神经发育障碍的高风险基因往往倾向于产生更多异构体，这些异构体在神经发生期间具有不同的表达模式。这提示特定异构体表达的功能失调可能是这些疾病发生的潜在机制。此外，由于人类大脑组织特别是胚胎组织的获取难度，这项研究中的6份发育中人类新皮层组织样本显得尤为珍贵，它们代表了妊娠15至17周这一大脑发育的关键阶段。
这项研究不仅具有重要的治疗意义，还有助于临床上的实际应用。揭示新的转录物有助于在基因疗法试验中识别新型治疗策略，并为携带罕见突变且与神经发育障碍相关的个体进行靶向性临床试验。此外，这些数据还有助于改善对神经发育障碍的遗传诊断能力，因为研究发现了数千种比之前更有影响力的遗传突变。
研究者Gandal与费城儿童医院的研究人员分享了这一数据集，该医院拥有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊发育障碍的儿童。临床医生已经开始利用这一资源来辅助神经遗传学的诊断。研究人员表示，他们很高兴能够利用这一研究资源帮助患者，并希望通过这些知识开发更精准的靶向性疗法，以更深入地理解疾病背后的遗传学机制。
