近日，俄克拉荷马大学健康科学中心等机构的科学家在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项重要研究，题为“Cullin 3 RING E3连接酶失活导致NRF2依赖的NADH还原应激、肝脏脂肪营养不良和全身胰岛素抵抗”。该研究揭示了特定药物在预防肝脏脂肪堆积方面的潜力，这种堆积常见于肥胖患者，并可能导致严重的脂肪肝疾病。
这项研究基于先前的发现，即一种用于抑制肿瘤生长的药物MLN4924可能改善胰岛素敏感性和降低血糖水平。MLN4924通过阻止一种特定蛋白质的降解来发挥作用，这种蛋白质对于细胞对胰岛素的反应至关重要。研究人员对小鼠进行了实验，通过敲除肝脏中的Cul3基因来进一步研究这一过程。在基因缺失的情况下，尽管小鼠摄入了高脂肪饮食并变得肥胖，但它们并未在肝脏中积累脂肪。然而，这一缺失导致了脂肪在其他非脂肪组织中（如肌肉）的堆积，进而影响了这些组织对胰岛素的反应，使小鼠出现高血糖症状。
研究负责人Li指出，虽然敲除Cul3基因可以防止肝脏脂肪堆积，但这一改变实际上加剧了肌肉中的胰岛素抵抗，这揭示了不同器官间脂肪代谢的复杂性和相互依赖性。
这一发现不仅揭示了CRL3在肝脏代谢中的关键作用，还强调了治疗脂肪肝疾病时需要考虑的复杂性。研究者Friedman表示，他们正致力于开发新的治疗方法，旨在降低肝脏脂肪堆积的同时改善胰岛素敏感性。这项研究的药物再定向策略尤为引人注目，因为它基于对现有药物MLN4924的深入了解，为该药物的进一步应用提供了可能性。
综上所述，本研究不仅增进了我们对CRL3在肝脏代谢中角色的理解，还揭示了其下游因子NRF2过度激活可能导致的肝脏代谢适应不良和胰岛素抵抗的潜在机制。
