韩国首尔国立大学的研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了一项重要研究，揭示了吸烟如何通过一种全新的机制促进肺癌的进展。研究发现，烟草烟雾中的关键致癌物NNK和BaP能够诱导葡萄糖水平失衡和巨噬细胞代谢重编程，进而通过旁分泌IGF2/IR/NPM1信号通路，上调肺癌细胞中的PD-L1表达，从而促进肺癌的进展。
癌症的发展是一个由多种因素共同作用的复杂过程，其中包括肿瘤微环境（TMiE）中的肿瘤-间质通讯(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)和肿瘤宏观环境（TMaE）中的宿主因素。吸烟作为一种重要的环境因素，与代谢综合征（包括高血糖、血脂异常等）的发生密切相关，而这些代谢异常又与肺癌等恶性肿瘤的进展紧密相关。
研究团队发现，吸烟中的NNK和BaP能够影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的代谢状态，通过增加其葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达和表面定位，增强TAM的葡萄糖摄取能力。这种代谢重编程导致TAM中胰岛素样生长因子2（IGF2）的转录上调，进而以旁分泌方式作用于肺癌细胞。
在肺癌细胞中，IGF2与胰岛素受体（IR）结合，促进IR进入细胞核。在细胞核内，IR与核仁磷酸蛋白（NPM1）结合，形成IR/NPM1复合物，进而激活PD-L1的转录。PD-L1作为一种重要的免疫检查点蛋白，能够与PD-1相互作用，抑制T细胞的活性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸和进展。
通过限制糖酵解、耗竭巨噬细胞或阻断PD-L1信号通路，研究团队发现可以抑制NNK和BaP介导的肺癌进展。此外，对肺癌患者组织和公共数据库的分析也发现，IGF2、GLUT1以及肿瘤相关PD-L1和磷酸化胰岛素样生长因子1受体/胰岛素受体（pIGF-1R/IR）的表达水平升高，这些指标可能作为肺癌患者不良预后的生物标志物。
总的来说，这项研究揭示了吸烟促进肺癌进展的新机制，即高血糖与巨噬细胞相互作用通过旁分泌IGF2/IR/NPM1信号上调PD-L1表达。这一发现不仅为肺癌的治疗提供了新的思路，也为预防肺癌提供了新的策略。
