新研究揭示：靶向细胞周期与命运调节可阻断急性淋巴细胞白血病的非遗传进化
在《Genome Biology》杂志上发表的最新研究中，瑞典卡罗琳学院的研究团队揭示了通过联合靶向细胞周期和细胞命运调节程序，能够阻断急性淋巴细胞白血病（ALL）的非遗传进化。这一发现不仅揭示了基因调节、细胞周期控制和细胞命运之间的复杂联系，还为WEE1抑制剂与其他靶向疗法的结合使用提供了理论基础，有望提高治疗效果并减少副作用。
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）作为儿童最常见的癌症之一，约占儿童癌症总数的30%，其治疗一直面临挑战。尽管标准化疗和异体造血干细胞移植等治疗方法取得了一定的进展，但仍有15%-20%的患者因治疗无响应或复发而面临不良结局。更令人担忧的是，强化和延长治疗步骤往往导致大多数儿童ALL幸存者在中年时期面临严重并发症。
为了突破这一困境，研究团队聚焦于WEE1激酶这一细胞周期检查点的关键蛋白。通过深入分析KMT2A重排的白血病细胞，他们发现WEE1抑制剂虽然能导致大部分细胞死亡，但也有部分细胞产生耐药性，这些细胞显示出与前B细胞受体信号相关的分化和生存程序的激活。这一发现挑战了传统观念，即干细胞特性与ALL药物耐受性之间的关联，揭示了细胞周期调节中的弱点可能促使耐药细胞表现出更分化的表型和干细胞特征。
进一步的研究支持了这一观点，显示化疗后存活的白血病细胞会转变为前B细胞样状态，这与诊断时观察到的分化程度较低的前B细胞表型不同。这一发现表明，在多种ALL表型中存在一种共同的耐药机制，即白血病细胞通过激活类似的转录因子途径来适应治疗。理解这些机制有望为开发更有效的治疗手段提供线索，从而改善患者的治疗结局。
基于这些发现，研究团队识别出多种药物可靶向白血病细胞的生存途径，特别是前B细胞受体信号。当这些药物与WEE1抑制剂在顺序疗法中联合使用时，能够有效消除药物耐受性，阻止治疗后的恢复，并在异种移植的KMT2A-r模型中诱导细胞死亡。未来研究将进一步探索转录因子活性改变是否是白血病中更广泛压力反应的一部分，并分析标准白血病治疗中的化疗制剂是否也有助于激活分化前B细胞样程序，从而可能导致药物耐受性。
这项研究不仅为理解药物治疗与癌细胞多样性和疗法耐受性之间的关系提供了新见解，还为确定有效的组合疗法对抗异质性并预防癌症复发提供了理论支持。通过深入揭示基因调节、细胞周期和细胞命运调节之间的紧密关系，为WEE1抑制剂与其他低毒性药物的顺序使用提供了科学依据。
