既往研究已表明，hTERT是端粒酶的关键组成部分，其活性直接影响端粒酶的活性，进而调控癌细胞的增殖和存活。新加坡的研究团队旨在寻找一种能够调控hTERT并影响端粒酶活性的药物。
通过NanoLuc技术和高通量筛选，研究人员发现了一种名为SP2509的小分子药物，它能够显著降低hTERT的mRNA水平和端粒酶活性。令人惊讶的是，SP2509的主要作用机制并非其原有的抑制组蛋白去甲基化酶LSD1的功能，而是通过与Pirin蛋白结合并增强其稳定性来实现对hTERT的调控。
进一步的研究揭示了红肉中的铁离子、Pirin蛋白和hTERT活性之间的紧密联系。对40例新近切除的肠癌样本的分析显示，端粒酶活性增强的样本中大部分同时富集了铁离子。此外，高表达hTERT的细胞亚群也普遍表现出Pirin蛋白及铁离子代谢相关基因的高表达。
研究团队深入解析了Pirin蛋白和铁离子调控hTERT及端粒酶活性的机制。他们发现，Pirin蛋白在与铁离子结合后，会与转录因子NFAT-1竞争性结合，进而负向调控E3泛素连接酶FBXW7，从而增强转录因子Sp1的稳定性。Sp1随后结合到hTERT基因的启动子部位，正向调控hTERT的表达。
这一发现不仅揭示了红肉中铁离子在肠癌发展中的潜在作用，还为肠癌的治疗提供了新的思路。研究者们认为，以铁离子作为生物标志物，从hTERT入手进行精准治疗可能是一种有效的策略。此外，小分子药物SP2509的发现也为肠癌的治疗提供了新的潜在药物。尽管SP2509对携带hTERT基因突变的癌细胞无抑制作用，但其对代谢亚型肠癌细胞（CMS3型）的显著抑制效果仍具有潜在的临床应用价值。
