非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在过去几年中因靶向治疗（TT）的引入而发生了革命性的变化，尤其是针对特定致癌驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1、HER2、BRAF、MET和KRAS）的疗法显著改善了患者的预后。然而，尽管这些进步显著，TTs在治疗NSCLC时仍面临一个重大挑战——耐药性的产生。
耐药性的出现限制了TTs的长期疗效，几乎所有患者最终都会在治疗后的相对短时间内发展出耐药性。这主要是由于肿瘤内存在的复杂遗传和非遗传分子事件，使得肿瘤细胞能够逃避药物的抑制作用。尽管科学界已经努力阐明这些耐药机制，但新耐药机制的不断出现仍然是一个亟待解决的问题。
为了深入探索耐药性的起源，研究者们开始关注肿瘤细胞的表型可塑性，特别是耐药细胞（DTC）群体的出现。这些DTCs通常在高药物暴露后通过随机选择形成，展现出缓慢至非增殖的表型异质性，且没有明显的已知耐药机制。研究表明，DTCs的形成涉及表观遗传、代谢改变以及转录和翻译重编程等多种机制。
为了克服这一难题，研究者们尝试了各种策略来根除DTCs，包括将EGFR-TKIs与其他药物（如表观遗传调节剂、铁凋亡诱导剂、CDK抑制剂、AURKA/B抑制剂或AXL抑制剂）联合使用。然而，尽管这些组合在临床前模型中取得了积极结果，但目前尚未被批准用于临床，这主要是由于对耐药状态的分子机制了解尚不充分。
近期，法国图卢兹癌症研究中心的研究者在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，揭示了法尼基转移酶抑制（FTI）能够克服癌基因成瘾的NSCLC对靶向治疗的适应性抵抗。该研究通过实时监测细胞周期动力学和单细胞RNA测序，发现了一种共同的药物适应途径，涉及肺泡1型（AT1）分化和rho相关蛋白激酶（ROCK）介导的细胞骨架重塑。此外，研究者还分离并表征了一个罕见的早期逃逸细胞群，这些细胞在治疗的第一小时内就从AT1样细胞群中出现，代表了最早的耐药启动细胞。
更重要的是，研究表明法尼基转移酶抑制剂（如替法尼尼）是防止多种致癌成瘾模型中TT复发的最有效药物之一。这一发现为TT和FTI联合治疗的发展提供了重要依据，有望有效预防癌基因成瘾的NSCLC患者的肿瘤复发，从而延长患者的治疗反应时间。
综上所述，本研究不仅揭示了NSCLC对TT适应性反应中的分子复杂性，还提出了一种新的策略来克服这一挑战。随着对耐药机制的不断深入理解和新型治疗方法的不断发展，我们有理由相信未来NSCLC患者的治疗将更加有效和持久。
