在近期《自然》杂志上发表的研究中，瑞士日内瓦大学的Thanos D. Halazonetis团队对PARP抑制剂的“合成致死”作用机制提出了全新的见解，颠覆了以往的理解。这项研究不仅揭示了PARP抑制剂在杀死癌细胞中的新机制，还为改进这类药物的疗效和减少副作用提供了重要线索。
传统理解的误区
长期以来，科学家们认为PARP抑制剂通过抑制PARP（多腺苷二磷酸核糖聚合酶）的催化活性，导致PARP被困在DNA上，进而造成复制叉受损和致死性DNA双链断裂。然而，Halazonetis团队的研究发现，这一机制并不完全准确。
新机制的发现
Halazonetis团队发现，PARP抑制剂实际上是通过制造转录-复制冲突（TRCs）来杀死同源重组缺陷的癌细胞的。这种冲突导致DNA双链断裂，进而触发癌细胞的死亡。具体来说，PARP1与TIMELESS和TIPIN蛋白相互作用，这些蛋白在保护复制体免受转录破坏方面发挥重要作用。当PARP1的活性被PARP抑制剂抑制时，它无法向TIMELESS和TIPIN发出信号以暂停复制体，从而导致转录-复制冲突的发生和DNA损伤。
实验证据
药物测试：研究团队测试了多种PARP抑制剂（如奥拉帕利、talazoparib、veliparib和saruparib），发现它们都能诱发DNA损伤反应，而这种反应可以被转录延伸抑制剂所抑制。
PARP1与PARP2的对比：敲除PARP1的实验显示，这会导致依赖转录伸长的DNA损伤反应，而敲除PARP2则没有这种效果，进一步证实了PARP1在转录-复制冲突中的作用。
捕获与损伤的关系：研究发现，PARP抑制剂的活性与PARPs的捕获水平并不高度相关，而是与转录-复制冲突依赖性DNA损伤反应水平密切相关。这表明PARPs的捕获并不是导致DNA损伤的必要条件。
潜在的临床意义
这一新发现对于PARP抑制剂的临床应用具有重要意义。首先，它解释了为什么PARP抑制剂对某些类型的癌症（如同源重组缺陷的癌症）特别有效。其次，它提供了减少PARP抑制剂毒性的新策略，即通过降低PARPs的捕获潜能，可以在不影响疗效的情况下减少副作用。
未来研究方向
尽管这项研究已经取得了重要进展，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，PARP1如何通过TIMELESS和TIPIN调控转录-复制冲突的具体机制是什么？是否存在其他与PARP抑制剂作用相关的蛋白或途径？这些问题的解决将有助于我们更全面地理解PARP抑制剂的作用机制，并为其在癌症治疗中的应用提供更加精准的指导。
