背景介绍
代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是一个日益严重的健康问题，影响着全球大量人口，尤其是肥胖人群。MASLD包括脂肪肝（脂质沉积占体重的5-10%以上）以及更为严重的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），后者伴有炎症和纤维化，可能导致肝硬化。肥胖是MASLD的主要原因，伴随慢性低度炎症，巨噬细胞浸润代谢器官，并释放促炎细胞因子如IFNγ和IL-12。
研究目的
本研究旨在探索IFNγ-IL12轴在调节肝脏细胞间串扰中的作用，以及其在MASH发病机制和治疗中的潜在应用。
研究方法
动物模型：使用骨髓细胞中IFNγ信号条件缺失的小鼠（Lyz-IFNγR2−/−）来模拟肥胖介导的胰岛素抵抗和肝脏炎症。
饮食诱导：通过给予小鼠高脂肪饮食来诱导肥胖和MASH。
生物学检测：检测小鼠的胰岛素抵抗、肝脏炎症、纤维化程度以及细胞因子水平。
RNA-seq分析：分析人肝脏样本的RNA-seq数据集，验证小鼠模型中的发现。
主要发现
IFNγ信号缺失对胰岛素抵抗的保护作用：
骨髓细胞中IFNγ信号缺失的雄性小鼠（Lyz-IFNγR2−/−）尽管患有脂肪肝，但能保护其免受饮食诱导的胰岛素抵抗。
这种保护作用与肝脏中胰岛素信号的改善有关。
IL-12在肝脏炎症中的作用：
肥胖介导的肝脏炎症可以通过减少IL-12（主要由巨噬细胞释放的细胞因子）来减轻。
体内IL-12治疗通过损害肝脏胰岛素信号传导而引起胰岛素抵抗，而慢性IL-12治疗可在Lyz-IFNγR2−/−小鼠中重建肝脏胰岛素抵抗和炎症。
对肝纤维化的影响：
Lyz-IFNγR2−/−小鼠在MASH饮食后免于肝纤维化，这与成纤维细胞生长因子（FGF）21水平降低有关。
人类样本验证：
对人肝脏样本RNA-seq数据集的分析显示，随着MASH的进展，IFNγR1、IFNγR2、IL-12B、IL-12A和FGF21的表达增加，进一步验证了小鼠模型中的发现。
结论与意义
本研究揭示了IFNγ-IL12轴在调节肥胖介导的胰岛素抵抗、炎症和脂肪肝进展为MASH中的关键作用。通过阻断这一轴，可能为治疗MASH提供新的策略。具体来说，IFNγ信号和IL-12的释放是肥胖介导的肝脏损伤的重要调节因子，因此，针对这些分子的治疗可能有助于减轻肝脏炎症、改善胰岛素敏感性和防止肝纤维化。这些发现为开发新的治疗MASLD的药物提供了重要的理论基础和潜在靶点。
