在癌症治疗中，纳米材料诱导的细胞毒性治疗虽然直接针对快速增殖的癌细胞，但在复杂的体内环境中往往难以达到预期疗效。这主要是因为肿瘤微环境（TME）的复杂性，特别是免疫抑制微环境（TIME）的存在，限制了免疫治疗和细胞毒性治疗的联合效果。针对这一挑战，青岛大学附属医院的研究团队在《Biomaterials》上发表了一项创新研究，通过设计一种空间位阻效应调谐的纳米反应器（CZFNPs），成功整合了STING通路的激活与COX-2的抑制，为癌症化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)免疫治疗开辟了新的途径。
研究背景与挑战
传统上，纳米材料诱导的细胞毒性治疗依赖于活性氧（ROS）介导的癌细胞损伤。然而，这种治疗方法在“冷”肿瘤中效果不佳，因为这类肿瘤往往T细胞浸润不足，免疫抑制细胞浸润升高，免疫原性低。为了克服这一难题，研究团队聚焦于STING通路的激活，这是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的关键。同时，他们还注意到化疗诱导的COX-2过表达会削弱免疫治疗效果，因此提出了同时抑制COX-2的策略。
创新策略：CZFNPs纳米反应器
研究团队设计了一种锌基金属有机框架（MOF）纳米反应器CZFNPs，该反应器巧妙地结合了COX-2抑制剂c-藻蓝蛋白（CPC）和锌离子（Zn²⁺）。CZFNPs通过空间位阻效应调节，实现了CPC的原位加载，并削弱了MOF的稳定性，使得在特定pH条件下（如肿瘤微环境的酸性环境）能够迅速释放Zn²⁺和CPC。
治疗机制
Zn²⁺的双重作用：释放的Zn²⁺不仅能促进cGAS蛋白的相分离和酶催化活性，增强ROS的生成，导致细胞毒性损伤；还能触发线粒体DNA（mtDNA）的释放，进而激活mtDNA/cGAS-STING途径介导的先天免疫反应。
CPC的免疫调节作用：CPC作为COX-2抑制剂，有效抑制了化疗诱导的COX-2过表达，从而避免了免疫抑制和抗肿瘤免疫耐受。CPC的释放还进一步重编程了TIME，增强了抗肿瘤免疫反应。
实验结果
在异种移植肿瘤模型中，CZFNPs系统显著提高了STING和COX-2的表达调控，成功将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使得肿瘤的消退率比单独使用ZIF-8治疗高出约4倍。这一结果表明，CZFNPs纳米反应器通过整合STING激活与COX-2抑制，显著提升了癌症化学免疫治疗的联合疗效。
结论与展望
本研究提出的CZFNPs纳米反应器为癌症治疗提供了一种创新的策略，通过精准调控纳米材料的释放和细胞内信号通路，实现了化疗与免疫治疗的协同增效。未来，随着对纳米材料和肿瘤微环境相互作用的深入理解，这种策略有望进一步优化，为更多类型的癌症患者带来福音。
