研究背景与重要性
在哺乳动物中，Pcdh基因通过其随机表达模式，在神经发育过程中为神经元提供了足够的细胞表面多样性，这对于建立精确的神经连接至关重要。这种随机性表达不仅存在于小鼠中（58个Pcdh基因），也存在于人类（60个Pcdh基因）中，这些基因被组织成α、β、γ三个基因簇。然而，Pcdh基因的复杂基因组结构导致其表达调控存在内在偏差，这些偏差在不同神经细胞类型中的表现有所不同。
研究发现
基因选择的确定性与概率性：
在小鼠血清素能神经元（5-HTs）中，Pcdhαc2基因的表达几乎是确定性的，即每个细胞都表达该基因。
而在皮层神经元中，Pcdhα基因的选择则表现出概率性，偏向于选择距离增强子更近的启动子。
在嗅觉神经元（OSN）中，所有Pcdhα基因被选择的概率相同，表达频率相似。
基因组折叠与表观遗传沉默的耦合：
研究表明，Pcdh基因的表达需要黏连蛋白复合物的DNA环挤压活动，这促进了长程增强子/启动子接触。
这种接触受到WAPL和CTCF的调控，而CTCF的结合受到DNA甲基化的抑制。
启动子的去抑制需要反义长非编码RNA（as-lncRNA）的表达，这表明基因组折叠和表观遗传沉默之间存在耦合关系。
黏连蛋白轨迹的调控作用：
研究发现，两个增强子通过促进Pcdhα启动子上as-lncRNA的转录、DNA去甲基化和CTCF结合，最终形成基因座的三维折叠。
黏连蛋白的DNA环挤压在这一过程中发挥了关键作用，其进行性、密度以及CTCF边界的存在决定了增强子/启动子接触的模式。
通过物理聚合物模拟和体内实验，研究人员验证了这一模型，并发现改变黏连蛋白轨迹可以产生新的Pcdhα表达谱。
研究意义
揭示了Pcdh基因随机表达的机制：该研究阐明了Pcdh基因在不同神经细胞类型中差异表达的分子机制，为理解神经发育中的自我/非自我分辨提供了新的视角。
提出了基因座特异性调控的新模型：通过整合多个增强子、边界序列元件、基因组位置、黏连蛋白动态和表观遗传沉默的相互作用，该研究提出了一个可调节的机制模型，用于解释Pcdh基因簇转录表达的多样性。
为神经系统疾病的研究提供了新靶点：Pcdh基因的异常表达与多种神经系统疾病相关，该研究为这些疾病的治疗提供了潜在的分子靶点和干预策略。
总之，这项研究不仅加深了我们对Pcdh基因表达调控机制的理解，也为神经系统发育和疾病的研究开辟了新的方向。
