意大利圣拉斐尔生命健康大学的Matteo Iannacone研究团队在《Cell》杂志上发表的最新研究论文，为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗提供了新的视角。该研究深入探索了功能障碍的HBV特异性CD8+T细胞的免疫共信号机制，发现通过调节特定的共信号受体，尤其是4-1BB和OX40，可以显著增强T细胞的抗病毒能力，从而抑制HBV复制。
研究背景与目的
慢性HBV感染是全球性的公共卫生问题，其高复发率和治疗难题一直困扰着医学界。本研究旨在通过解析功能障碍的HBV特异性CD8+T细胞的免疫共信号景观，发现潜在的干预靶点，以改善慢性HBV感染的治疗效果。
关键发现
共信号受体表达谱的揭示：
研究人员发现，在肝脏内启动的HBV特异性CD8+T细胞中，共抑制受体如PD-1、CTLA-4和LAG-3的表达显著上调，而共刺激受体如OX40、4-1BB和ICOS也有不同程度的表达。这些受体的表达模式为理解CD8+T细胞的功能障碍提供了重要线索。
共抑制受体阻断的局限性：
尽管共抑制受体的阻断在理论上可以恢复T细胞的功能，但本研究发现，对于肝内启动的功能障碍CD8+T细胞，这一策略的效果有限。这提示了需要寻找其他途径来恢复T细胞的功能。
OX40和4-1BB的激活效果：
研究进一步评估了激动剂单克隆抗体激活OX40、4-1BB和ICOS对功能障碍CD8+T细胞的影响。结果显示，OX40和4-1BB的激活显著促进了肝内白细胞的增加，并导致HBV核心抗原特异性CD8+效应T细胞的几乎100倍扩增。这些T细胞的IFN-γ产生和细胞毒性能力显著增强，从而有效抑制了HBV的复制。
独特的T细胞亚群：
研究还揭示了肝内启动产生的稳定且异质的功能障碍CD8+T细胞群。这些细胞在长时间抗原刺激下展现出自我更新和长寿命的特性，与记忆性T细胞在活力和基因表达上存在差异。RNA速度分析进一步揭示了这些亚群之间的发育关系。
4-1BB的抗病毒活性：
在慢性HBV感染环境中，4-1BB的激活尤为显著。它不仅增加了T细胞的数量，还促进了特定功能障碍T细胞亚群的扩张，显著增强了CD8+T细胞对感染细胞的裂解能力。特别是在HBeAg+慢性患者中，4-1BB激活显著恢复了功能障碍CD8+T细胞的活力。
研究意义
这项研究不仅深化了我们对HBV特异性CD8+T细胞功能障碍机制的理解，还为开发新的免疫调节剂提供了重要的理论依据。通过调节共信号受体如4-1BB和OX40，我们可以有效地将功能障碍的T细胞转化为抗病毒效应器，从而改善慢性HBV感染的治疗效果。这一发现为未来的免疫治疗策略开辟了新的方向，有望为HBV感染患者带来福音。
