在探索阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的遗传基础方面，传统的全基因组关联研究（GWAS）虽然取得了显著进展，但其对罕见变异的检测能力有限，限制了我们对AD发病机制更深入的理解。近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队与复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜团队通过大规模全外显子组关联研究（ExWAS），在ADRD的遗传学研究上取得了重要突破。
这项研究对54,569名中老年（40-69岁）参与者进行了深入分析，这些参与者要么已被临床诊断为ADRD，要么有ADRD家族史，属于高危人群。通过ExWAS方法，研究团队成功鉴定出11个与ADRD风险相关的罕见变异，其中包括5个全新的基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2）和6个先前已有报道的基因（SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）。此外，研究还发现了2个与ADRD风险相关的新常见变异（SLCO1C1和NDNF），进一步丰富了ADRD的遗传图谱。
这些新发现的基因在生物学功能上具有显著意义，它们主要富集在与β-淀粉样蛋白（Aβ）积累、小胶质细胞活动以及海马等关键脑区功能相关的通路上。这一发现不仅加深了我们对ADRD病理机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要线索。
尤为值得关注的是，研究团队通过药物靶向性分析，指出DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF这五个新基因可能是未来治疗AD的有效药物靶点。通过检索现有药物数据库，研究人员发现这些基因已经有一些潜在的药物或化合物靶标，特别是DDX1，已有高达245种相关药物记录，显示出极高的药物开发潜力。
该研究的整体流程严谨而高效，从基因鉴定到生物功能分析，再到药物靶向性验证，每一步都为揭示ADRD的遗传病因和治疗策略提供了新的视角。这一研究成果不仅扩展了我们对ADRD遗传基础的认识，也为未来的药物研发和治疗策略制定奠定了坚实的基础。
随着研究的深入和技术的不断进步，我们有理由相信，在不久的将来，基于这些新发现的基因和药物靶点，我们能够开发出更加精准、有效的AD治疗方法，为患者带来福音。
