近日，西班牙巴斯克研究与技术联盟肝病实验室的研究人员在《Cell Reports Medicine》杂志上发表了一项研究，题为“阻断Neddylation修饰可预防对乙酰氨基酚引起的肝损伤并通过增强心磷脂合成途径促进肝脏再生”。该研究揭示了药物性肝损伤 (DILI) 期间的neddylation（类泛素化）修饰富集如何影响线粒体功能，并展示了NAE-1抑制剂MLN4924通过稳定TAM41蛋白及恢复线粒体功能来促进肝脏再生、减少坏死的效果。
药物性肝损伤 (DILI) 是西方国家急性肝衰竭 (ALF) 和肝移植的一个主要原因，而对乙酰氨基酚 (APAP) 过量使用是引起DILI的主要因素之一，它会导致肝细胞发生坏死性死亡。研究人员观察到，在APAP引起的肝损伤 (AILI) 患者以及过量使用APAP的小鼠模型中，neddylation修饰上调。MLN4924作为一种NEDD8-激活酶 (NAE-1) 抑制剂，能够改善AILI导致的坏死现象并促进肝脏再生。
为了探究泛素化如何干扰AILI的过程，研究人员利用全身生物素化的NEDD8 (bioNEDD8) 和泛素化 (bioUB) 转基因小鼠模型进行了实验，这些小鼠接受了APAP过量处理但未给予MLN4924。他们发现，CDP-二酰基甘油合成酶 TAM41（负责产生线粒体必需的心磷脂）在AILI条件下受到调控，而通过抑制neddylation可以恢复TAM41的水平。了解AILI中泛素样串扰机制对于开发针对DILI的有效治疗靶点至关重要。
MLN4924作为nedd8活化酶 (NAE-1) 的抑制剂，通过稳定TAM41蛋白和促进线粒体功能的恢复来减少坏死并促进肝脏再生。综合患者的临床数据和动物模型的结果，该研究表明通过阻断neddylation以防止TAM41的降解，可以恢复AILI中的线粒体活性并阻止肝损伤的发展。这一发现为DILI的预防和治疗提供了新的策略。
