四川大学华西医院的研究人员在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了一篇题为“Targeting Akt in Cancer for Precision Therapy”的系统综述。该综述深入探讨了Akt信号通路在癌症治疗中的重要性，总结了Akt抑制剂的临床研究进展，并讨论了可能有助于使用Akt抑制剂进行个性化治疗的潜在生物标志物。
Akt信号通路的重要性
Akt位于PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心位置，该通路被多种细胞刺激或毒性损伤激活，并调节基本的细胞功能。当生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结合时，会刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使，帮助激活Akt。Akt通过磷酸化多种激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。
PI3K/AKT/mTOR通路是人类癌症中最常发生改变的通路之一，约38%的癌症患者存在该通路的异常。异常激活的通路会导致一系列疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。在超过50%的肿瘤中观察到Akt的过度激活，涉及多种癌症类型，如乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。
Akt抑制剂的研发与应用
Akt在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的核心地位使其成为一个重要的治疗靶点。Akt抑制剂能够让PIK3CA、Akt、PTEN突变的患者受益。与上游PI3K或下游mTOR抑制剂相比，Akt抑制剂具有避免严重副作用和减少负反馈机制影响的优势。
尽管Akt作为治疗靶点的研究已经超过40年，但由于Akt亚型的高度同源性，开发高选择性的抑制剂面临许多挑战。此外，生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等问题也限制了Akt抑制剂的研发进展。
然而，2023年11月17日，美国FDA批准了首个Akt抑制剂Capivasertib（商品名Truqap），该药物与Faslodex（氟维司群）联用，用于治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Capivasertib是一种ATP竞争性抑制剂，可抑制所有三种Akt亚型，并直接抑制Akt的磷酸化激酶活性，从而影响PI3K/AKT/mTOR通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程。
Capivasertib在III期双盲、随机的CAPIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ello-291研究中取得了显著成果，与单用氟维司群相比，联合疗法降低了50%的疾病进展或死亡风险。在总人群中，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月对3.6个月，这意味着患者可以获得更长的生存期。
2024年8月，Capivasertib启动了在中国的III期临床试验，用于治疗乳腺癌。全球范围内，Akt抑制剂的研发仍处于活跃状态，根据智慧芽数据库统计，全球共有55款Akt抑制剂在研项目，其中27款处于临床前阶段，仅6款进入临床III期。
国内研发动态
在国内，来凯医药(http://www.maoyihang.com/sell/l_14/)的Afuresertib同样是一种抑制所有三种Akt亚型的抑制剂，目前处于临床III期阶段。初步研究结果显示，Afuresertib联合氟维司群治疗的中位PFS为7.3个月，相比之下，单用氟维司群治疗的PFS为3-4个月。Afuresertib在安全性方面也表现良好，其适应症涵盖了多种癌症类型，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等。
随着Capivasertib的成功获批以及Afuresertib等其他Akt抑制剂的进展，未来Akt抑制剂在癌症治疗领域有望形成“绝代双骄”的竞争格局。
