一项由英国剑桥大学、荷兰癌症研究所与比利时VIB-KU Leuven癌生物学研究中心合作完成的研究，在《自然》杂志上发表了关于乳腺组织如何防止致癌突变细胞形成肿瘤的重要发现。研究揭示了乳腺组织内部的三道防线，这些防线有效地阻止了绝大多数携带致癌突变的细胞发展成为肿瘤。
防线概述
1. **乳腺干细胞的短期后代**：乳腺干细胞产生的绝大多数后代细胞寿命只有几个月，这意味着即便这些细胞携带致癌突变，它们也不容易长期存活下来。
2. **雌激素调控下的组织重塑**：乳腺组织在月经周期中受雌激素影响而发生的局部重塑，能够随机性地清除大部分突变细胞克隆。
3. **导管形态限制**：乳腺导管的特殊形态限制了细胞克隆的扩张空间，从而进一步抑制了突变细胞的生长。
研究方法
为了验证上述假设，研究者们使用了Confetti小鼠模型，通过敲除Brca1和Trp53基因模拟乳腺癌的发生。研究发现，在这些小鼠中，尽管存在大量的携带致癌突变但未癌变的细胞克隆，但只有极少数最终形成了肿瘤。
细胞克隆的分布模式
研究发现，不论是突变型还是野生型细胞克隆，在乳腺导管系统内均呈现广泛的分布模式。这种分布模式可能与乳腺干细胞的自我更新能力和其后代细胞的寿命有关。乳腺干细胞产生的后代细胞中，有80-90%的细胞寿命仅有几个月，这意味着即便这些细胞携带致癌突变，也不容易长期存活。
细胞克隆大小的分布
进一步的观察显示，细胞克隆的大小遵循对数正态分布，即大多数克隆体积较小，但少数克隆能够增长数百倍。研究者推测，这种现象可能与乳腺干细胞在月经周期中的更替有关，即旧细胞死亡、新细胞出现。月经周期带来的乳腺导管伸展和上皮增生等生理改变，促进了乳腺干细胞的更替，从而帮助清除体内的突变细胞克隆。
导管末端细胞的优势
研究还指出，乳腺导管的线性形态限制了细胞克隆的空间扩展。然而，在导管末端的细胞则相对不受此限制，因此更容易形成较大体积的肿瘤。
研究意义
这项研究揭示了乳腺组织内部复杂的防癌机制，为理解乳腺癌的发生提供了新的视角。然而，研究者们也指出，人类乳腺组织相较于小鼠更为复杂，未来还需要更多的转化研究来验证这些发现是否同样适用于人类。
这项研究不仅增进了我们对乳腺癌发生机制的认识，也为开发新的预防和治疗策略提供了理论基础。未来的研究将进一步探索这些机制在人类乳腺癌中的适用性，以期为乳腺癌的防治提供新的思路。
