近日，斯坦福大学的Calvin J. Kuo教授领导的研究团队在《Nature》杂志上发表了一项突破性研究，题为“A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease”。研究团队成功构建了一个保留小肠完整细胞和免疫微环境的人类类器官模型，用于再现乳糜泻（CeD）中的麸质诱导病理，并揭示了白细胞介素-7（IL-7）在此过程中发挥的新作用。
乳糜泻是一种自身免疫性疾病，其发病率约为全球人口的1%，主要由摄入麸质引起。麸质是一种主要存在于小麦、大麦和黑麦中的储藏蛋白。在乳糜泻患者中，麸质摄入会导致肠道黏膜受损，特别是在携带HLA-DQ2或HLA-DQ8等位基因的个体中。麸质衍生的醇溶谷蛋白肽在体内经由组织转谷氨酰胺酶2（TG2）脱氨基化，增强其与MHC II类分子的结合，从而引发针对麸质的CD4+ T细胞免疫反应。然而，关于CD4+ T细胞如何引发细胞毒性T细胞反应的具体机制仍不清楚，且缺乏同时包含组织和内源性免疫细胞的体外模型。
为了解决这一问题，研究人员利用空气-液体界面（Air-Liquid Interface, ALI）系统培养了来自人类小肠内镜或手术活检片段的类器官。这些类器官在特殊培养基（含有WNT3A、EGF、Noggin和R-spondin1）的支持下，不仅包含了多种基质细胞和上皮细胞，还保留了CD45+造血细胞，包括T细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞和浆细胞。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究发现这些类器官保持了与新鲜肠道组织相似的免疫细胞多样性和T细胞受体谱。
研究团队利用这个模型，从81名乳糜泻患者和54名对照组个体中获取十二指肠活检样本，并进行了HLA基因分型。结果显示，大多数乳糜泻患者表达HLA-DQ2.5。当使用特定的醇溶谷蛋白肽处理这些类器官时，研究发现这些肽能够诱导HLA-DQ2.5阳性类器官中上皮细胞的IL-15表达增加，导致上皮细胞标志物减少和细胞凋亡。相比之下，HLA-DQ8阳性类器官对此类肽没有反应。此外，醇溶谷蛋白肽处理还促进了上皮细胞的增殖和类器官的生长。
进一步的scRNA-seq分析揭示了醇溶谷蛋白肽处理后的复杂免疫反应，包括细胞毒性因子、趋化因子和细胞因子的上调，以及广泛的免疫网络交互。研究还发现，醇溶谷蛋白肽处理能够诱导乳糜泻类器官中抗TG2自身抗体的分泌，而对照组中几乎检测不到这些抗体。
最后，研究人员通过scRNA-seq数据和阻断实验，发现IL-7在乳糜泻中通过促进CD8+ T细胞中NKG2C和NKG2D的表达，参与了上皮细胞的杀伤。这一发现为乳糜泻病理过程中IL-7的关键作用提供了新的见解，并为研究自身免疫性疾病提供了一种新的体外模型。
