美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究人员在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了一项令人振奋的研究成果，揭示了非甾体抗炎药（NSAIDs）中COX1/2抑制剂的新用途：通过解除巨噬细胞对T细胞功能的抑制作用，与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同作用，从而增强对三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗效果。
研究团队利用高通量筛选（HTS）技术，在已获得美国FDA批准的1400多种小分子药物中筛选出能够有效解除巨噬细胞对T细胞免疫功能抑制的分子。结果发现，有4种COX1/2抑制剂在解除巨噬细胞抑制T细胞功能方面表现优异，这表明COX1/2抑制剂在增强免疫治疗效果方面具有巨大潜力。
为了验证筛选结果，研究者们将骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）与脾脏来源的CD4+/CD8+T细胞进行共培养，并加入PD-1/L1抑制剂，评估候选分子是否能够与现有的免疫治疗方法协同增效。最终，8种分子脱颖而出，其中4种为COX1/2抑制剂，吲哚美辛表现最佳。
进一步的小鼠实验显示，吲哚美辛无论是单独使用还是与PD-L1抑制剂联合使用，均能显著抑制由两种不同TNBC细胞（4T1/EMT6）形成的肿瘤生长。与单独使用PD-L1抑制剂相比，吲哚美辛表现出更好的抑癌效果。此外，使用另一种COX1/2抑制剂布洛芬代替吲哚美辛也取得了相似的抑癌效果。
流式细胞术分析证实，COX1/2抑制剂单药处理或联合PD-L1抑制剂治疗能够直接改变TNBC微环境内的T细胞状态，增加CD8+效应T细胞的比例，并促进巨噬细胞表面共刺激分子CD86以及MHC-II类分子的表达。然而，研究还指出，以巨噬细胞为目标的CSF1R单抗并不会显著影响COX1/2抑制剂的抑癌作用。
这项研究不仅揭示了COX1/2抑制剂在增强免疫治疗效果方面的潜力，也为三阴性乳腺癌这一最难治的乳腺癌亚型提供了新的治疗思路。未来，COX1/2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的策略可能为TNBC患者带来更有效的治疗方案。
