近期，来自美国洛克菲勒大学的Kıvanç Birsoy研究团队在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer”的文章，揭示了鞘糖脂合成在癌症免疫逃逸中的重要作用。该研究通过功能基因组学与脂类组学的方法，展示了通过抑制癌细胞中的鞘糖脂生成途径，尤其是通过干扰素-γ（IFNγ）信号通路的调控，可以显著增强自然杀伤细胞（NK细胞）和CD8+T细胞对抗肿瘤的能力。
研究背景与方法
研究团队使用Kras突变的小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系HY15549，结合了一个包含296个脂质代谢相关基因的sgRNA文库进行筛选实验。细胞被移植到具有正常免疫系统的C57BL/6J小鼠、骨髓清除对照组以及免疫缺陷的NSG小鼠体内。通过KEGG分析，研究发现包括鞘脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺在内的膜脂质合成与免疫逃逸密切相关。
主要发现
1. **鞘糖脂合成的重要性**：研究显示，在免疫健全的小鼠肿瘤组织中，鞘脂含量较高，而在免疫缺陷小鼠的肿瘤中则无此现象。研究聚焦于鞘糖脂合成，发现其在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。
2. **SPTLC1的作用**：SPTLC1/2-KO细胞实验表明，SPTLC1的缺失抑制了肿瘤生长，而增强SPT功能则促进了免疫正常小鼠中的肿瘤生长，但对免疫低下小鼠无明显影响。这表明抑制肿瘤内新生鞘脂合成能够增强抗肿瘤免疫反应。
3. **TME免疫细胞的影响**：抑制癌细胞鞘脂合成后，Sptlc1-KO肿瘤中的髓样细胞比例发生变化，但浸润淋巴细胞的比例未见显著变化。然而，NK和CD8+T细胞的活化程度增加，IFNγ等细胞毒性相关基因表达上调。
4. **IFNγ信号传导的增强**：Sptlc1-KO胰腺癌细胞在免疫监视下，上调了参与IFNγ信号传导和反应途径的基因表达。IFNγ的缺失减弱了Sptlc1-KO细胞的抗肿瘤作用，表明鞘脂保护癌细胞免受IFNγ信号的影响。
5. **IFNGR1表达上调**：鞘脂合成的缺失导致IFNGR1表达上调，增强了癌细胞对IFNγ介导的生长抑制敏感性。UGCG（UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶）的CRISPR敲除也影响了IFNGR1水平，提示鞘糖脂与IFNGR1的膜表达有关联。
临床应用前景
Eligustat是一种用于减少脂质积累的UGCG抑制剂，当与检查点阻断疗法联合使用时，对KRAS驱动的肿瘤产生了显著的协同抑瘤效果。然而，单独使用Eligustat治疗效果有限，可能是因为靶向不完全或其他免疫细胞的影响。
展望
尽管研究揭示了鞘糖脂在KRAS驱动的癌症免疫逃逸中的关键作用，但仍需进一步探究其在预测癌症进展和免疫治疗响应性中的潜力，以及其是否适用于更广泛的癌症类型。这些问题有望成为未来研究的重点方向，以期找到更加有效的癌症治疗策略。
