近期，来自康涅狄格大学等研究机构的研究人员在《Science》杂志上发表了一篇题为“Autoregulated splicing of TRA2β programs T cell fate in response to antigen-receptor stimulation”的文章。该研究揭示了RNA结合蛋白TRA2β在T细胞受体（TCR）介导的免疫反应中的关键调控作用，特别是其通过自身mRNA中的超保守毒性外显子（PE）进行自我调节的过程。
研究背景
T细胞介导的免疫反应依赖于T细胞受体（TCR）对抗原肽的识别，这一过程决定了效应T细胞的形成，从而清除感染细胞或肿瘤细胞。TCR的敏感性由其与抗原肽相互作用的亲和力和持续时间决定。RNA结合蛋白（RBPs）的转录后调控在T细胞功能中起着核心作用，其中许多RBP使用PE元件进行自我调节。
研究发现
研究团队筛选了可能对T细胞功能至关重要的RBP，发现TRA2β是T细胞扩增的一个关键调节因子。TRA2β的mRNA包含一个非编码的超保守PE元件，该元件能够通过调控TRA2β的表达来影响T细胞的功能。研究发现，TCR抗原触发与TRA2β-PE跳跃的增加有关，而mTOR抑制剂则能阻断这一过程。使用反义寡核苷酸阻止TRA2β-PE跳跃会导致TRA2β蛋白表达降低，并抑制人类T细胞的活化。
TRA2β的功能
- **TCR信号传导调控**：TRA2β缺失或敲除会改变涉及TCR信号转导的关键mRNA的剪接。TRA2β直接与TCR信号传导相关mRNA结合，包括那些经历选择性剪接的转录本。
- **T细胞命运决定**：在小鼠模型中，Tra2β-PE在记忆T细胞中被重新包含，而抗原清除后，强制排除Tra2β-PE的T细胞比例下降。在感染引发流感症状的小鼠中，不含Tra2β-PE的TCR信号传导延长增加了T细胞的数量。
- **低亲和力抗原反应**：强制TRA2β-PE跳跃促进了低亲和力抗原存在下早期CD8+效应T细胞的扩增，而对于高亲和力肽免疫的CD8+ T细胞影响不大。
进化意义
基因组保护数据显示，TRA2β-PE元件出现在拥有适应性免疫系统的有颌脊椎动物中，这些动物也具备增加TCR多样性的基因。
应用前景
基于这些发现，研究者提出了通过编程RBP介导的mRNA选择性剪接来优化T细胞反应的可能性。这一策略有望为免疫疗法和mRNA疗法提供新的思路，特别是通过调节TRA2β-PE的包含与排除来影响CD8+ T细胞的克隆扩增、细胞因子生产和存活。
综上所述，TRA2β蛋白通过其PE的表达调控，在T细胞中维持较低水平。TCR诱导后，TRA2β-PE跳跃增加，TRA2β蛋白表达随之上升，进而调节TCR信号传导基因的选择性剪接，促进效应T细胞分化。当抗原清除和TCR信号消失时，TRA2β-PE重新被包含，有助于长寿命记忆细胞的存活。
