加州大学旧金山分校的研究人员在一项最新的研究中揭示了一种靶向GTPase的新方法，这一突破为治疗由GTPase功能障碍引起的各种疾病提供了前所未有的机会。该研究于2024年9月9日在线发表于《Cell》期刊，题为“Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket”。
研究背景与意义
论文通讯(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)作者、加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授Kevan Shokat博士指出，尽管科学家们对GTPase的了解已经有数十年之久，但一直缺乏可靠的方法来利用药物靶向它们。此次研究不仅将多种GTPase纳入了药物发现的视野，也为与疾病相关的GTPase提供了潜在的治疗靶点。
GTPase在细胞内部扮演着至关重要的角色，从分子运输(http://www.maoyihang.com/sell/l_19/)到细胞生长和分裂，它们都起着至关重要的调控作用。一旦这些分子开关出现问题，就会导致疾病的发生。
关键发现
2013年，Shokat及其团队发现了一种可以让药物与K-Ras（一种与高达30%癌症病例相关的GTPase）结合的“口袋”。此后，针对K-Ras的突变体（如G12C）已经开发出了接近十种药物。然而，对于其他种类的GTPase，药物靶向仍然是一个难题。
在这项新的研究中，Shokat团队采用了一种创新的方法：他们将K-Ras中的致癌突变G12C引入到一组代表性GTPase中。研究人员认为，这种突变可能会在GTPase上产生一个化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)“钩子”，帮助识别出哪些针对K-Ras G12C的药物也可能与结构上与K-Ras差异较大的其他GTPase相结合。
实验结果令人振奋：借助G12C突变的帮助，一些原本设计用于K-Ras G12C的药物竟然能够与其它看似无特色的GTPase结合。即使移除了G12C突变后，这些药物依然可以与这些GTPase相互作用。
方法与展望
研究人员使用了一种被称为“化学遗传学”的方法，该方法利用了GTPase在活性状态转换中的灵活性，使药物能够打开并占据一个隐藏的结合位点。这一位点在过去通过计算手段预测药物结合位点时一直未被发现。
Shokat解释道，“由于GTPase在‘开’和‘关’状态之间转换，这个隐藏的口袋通常是不可见的，因此药物发现所用的标准软件也无法预测到。相反，药物能够与中间状态下的GTPase结合，冻结其活性。”
研究团队公开分享了他们的方法，希望能激励更多研究者利用这些技术来寻找他们感兴趣的GTPase的药物靶点，无论是与阿尔茨海默病相关的Rab GTPase，还是在乳腺癌中活跃的Rac GTPase。面对众多GTPase，存在着为患者带来进步的巨大潜力。
第一作者Johannes Morstein博士总结道，“对于这些酶来说，我们在实验室里测试了我们的设想，看哪些方法行得通，这一点对我们至关重要。我们希望这能够真正加速药物的发现进程。”
