近日，雅典国立和卡波迪斯特里安大学的研究团队在《Molecular Cancer》杂志上发表了一篇题为“Loss of the tumour suppressor LKB1/STK11 uncovers a leptin-mediated sensIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ivity mechanism to mitochondrial uncouplers for targeted cancer therapy”的研究论文。该研究揭示了LKB1（STK11）基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的代谢脆弱性，并提出了一种新的靶向治疗策略。
研究背景
LKB1是一种重要的肿瘤抑制因子，在大约30%的非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）中发生突变。LKB1的丢失被认为会加速能量消耗，但其具体影响机制尚不完全清楚。
研究方法与发现
研究者使用斑马鱼和人类肺类器官作为协同平台，对选择性靶向LKB1缺陷肿瘤的代谢化合物进行了临床前筛选。研究发现，两种激酶抑制剂piceatanol（皮杉醇）和Tyrphostin AG23对LKB1突变细胞表现出合成致死性。更重要的是，LKB1的缺失不仅加速了能量消耗，还改变了脂肪调节因子leptin（LEP）的调控，进一步增加了能量需求，暴露出一个代谢脆弱点，使细胞对这些化合物变得敏感。
分子机制
研究进一步揭示，LKB1缺陷细胞通过拮抗VHL介导的HIF1A泛素化来稳定缺氧诱导因子1α（HIF1A），导致LEP的过度激活。在LKB1缺陷的背景下，细胞对皮杉醇/Tyrphostin AG23的敏感性依赖于HIF1A-LEP-UCP2信号轴。UCP2（解偶联蛋白2）通过降低细胞能量水平，使细胞无法生存。
研究意义
该研究明确了LKB1缺陷细胞的关键代谢脆弱性，并提出了一种新的治疗策略，即利用已鉴定的线粒体解偶联剂来对抗LKB1突变的肿瘤。通过精准医学模型系统，研究揭示了赋予LKB1缺陷细胞对线粒体解偶联剂敏感性的新信号通路，并在不引起重大毒性的前提下，有效地清除了LKB1突变肿瘤的负担。
展望
本研究不仅为LKB1突变肿瘤的治疗提供了新的视角，还展示了如何利用代谢脆弱性来设计更加精准和有效的抗癌药物。未来的工作将进一步探索这些发现的临床转化可能性，为非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。
