近期，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Kornelia Polyak团队（第一作者为颜鹏泽博士）在《癌症细胞》（Cancer Cell）杂志上发表了题为“Midkine as a driver of age-related changes and increase in mammary tumorigenesis”的研究论文，揭示了中期因子（Midkine, MDK）在乳腺衰老和肿瘤发生中的关键作用及其潜在机制。
#### 研究背景与方法
随着全球人口老龄化趋势的加剧，衰老已成为癌症的重要风险因素。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其平均确诊年龄为62岁。尽管已有许多关于乳腺癌的基础研究，但对于衰老与乳腺癌发生机制之间的联系，尤其是老龄动物模型的研究相对较少。该研究旨在通过单细胞多组学测序和组织学分析，探讨MDK在乳腺衰老及肿瘤发生中的作用。
#### 主要发现
研究团队通过对不同年龄段大鼠乳腺组织的比较分析，发现随着年龄的增长，乳腺组织经历了显著的变化。老年大鼠乳腺组织中的上皮细胞出现了异常增殖现象，并且出现了一类具有癌变倾向的管腔祖细胞（Aging-LP）。同时，乳腺组织中免疫细胞（如原始B细胞和T细胞）的比例有所下降，表明乳腺微环境逐渐倾向于促进肿瘤的发生。
#### Midkine的作用机制
研究发现，MDK在老年大鼠和人类的乳腺上皮细胞中表达水平显著升高。实验表明，对年轻大鼠进行为期一个月的MDK处理后，其乳腺组织显示出与老年大鼠相似的特征，包括上皮细胞的异常增殖和Aging-LP的增多。机制研究表明，MDK通过激活PI3K-AKT-SREBF1信号通路，促进了上述变化的发生。
#### 实验模型验证
为了进一步验证MDK在肿瘤发生中的作用，研究团队使用了NMU（N-亚硝基-N-甲基脲）诱导的乳腺肿瘤模型。该模型能够模拟人类雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的组织病理学特征，并且保留了完整的免疫系统。实验结果显示，接受MDK处理的年轻大鼠比对照组更容易形成肿瘤，并且肿瘤生长速度更快。
#### 临床意义
研究还发现，健康个体血浆中MDK水平随年龄增长而上升，提示MDK可能作为衰老的生物标志物。在多种人类癌症类型中，MDK表达水平显著上升，特别是在乳腺癌患者中更为明显。与正常乳腺组织相比，DCIS（导管内癌）和IBC（侵袭性乳腺癌）患者的MDK水平更高。此外，在年轻HR+乳腺癌患者中，MDK表达水平较高与较差的疾病特异性生存期相关，表明MDK可以作为HR+乳腺癌的预后标志物。
#### 结论与展望
该研究不仅揭示了MDK在乳腺衰老及肿瘤发生中的重要作用，还为其作为潜在的治疗靶点提供了理论依据。MDK在健康个体中的表达水平与年龄相关，提示其可能作为评估乳腺癌风险的生物标志物。这些成果为理解衰老相关肿瘤的发病机制以及开发新的干预措施提供了新的思路，具有重要的生物学与临床应用价值。
