近日，日本庆应义塾大学医学院的Toshiro Sato团队在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上在线发表了一篇题为“Wnt-deficient and hypoxic environment orchestrates squamous reprogramming of human pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文。该研究深入探讨了人类胰腺导管腺癌在Wnt信号缺乏和缺氧环境下，通过分子多样性和表观遗传变化实现从导管细胞到鳞状细胞转分化的过程。
研究团队构建了65个人类胰腺癌类器官系，并通过基于生长因子的选择方法对其进行分类，依据对Wnt-3A和R-spondin（WR）的依赖性将其分为三类：Wnt非分泌（Wnt−）亚型、Wnt分泌（Wnt+）亚型和WR非依赖（WRi）亚型。形态学上，这些类器官可以分为具有极化单层的囊性类器官、多腔室的筛状类器官以及无腔室结构的实体类器官。实体类器官通常表现为WR非依赖性，且与疾病晚期阶段相关联。
通过RNA测序分析，研究发现不依赖Wnt信号的类器官（如WRi亚型）倾向于表达与基底样和鳞状细胞特征相关的基因。进一步研究显示，TP63高表达的实体类器官异种移植瘤表现出与胰腺腺鳞癌（PASC）相似的组织学特征，包括腺体结构丧失、多边形细胞排列和鳞状细胞标记表达。这些PASC类器官表现出不可逆的实体结构，并且对Wnt信号反应减弱。
ΔNp63（TP63的一个亚型）的过表达足以在非PASC肿瘤类器官中诱导出PASC的分子和表型特征，而TP63敲除则导致PASC类器官失去鳞状细胞属性，恢复腺体结构，并增加对WR的依赖。这些结果表明TP63是调控PASC中鳞状细胞表型的关键分子。
研究还发现，PASC类器官具有独特的染色质可接近性模式，且H3K27me3修饰在这些类器官中富集于表达下调的基因，如GATA6和LGR5等。这表明H3K27me3的沉积可能在抑制原始导管细胞身份基因表达中起到关键作用，从而促进向鳞状细胞表型的转变。
进一步的实验表明，缺氧和Wnt信号缺陷的微环境能够驱动胰腺癌细胞向鳞状细胞表型转化，并指导其表观遗传重编程，从而决定PASC的命运。临床数据支持胰腺癌组织的鳞状属性与低Wnt和低氧环境之间的关系。单细胞测序结果揭示，Wnt缺乏和低氧条件下的鳞状重编程是一个时间依赖性过程，涉及导管身份的快速丧失、中间状态的短暂激活和鳞状细胞特征的逐步获得。
最后，研究评估了通过靶向表观遗传偏倚治疗PASC的可能性。EZH2（PRC2复合体的一部分）抑制剂对表现出WR非依赖性和PASC特征的胰腺癌类器官生长显示出明显的抑制作用。对于部分对EZH2抑制剂反应较弱的类器官，同时阻断Wnt信号可以增强EZH2抑制剂的效果，提示表观基因组靶向治疗PASC具有潜力。
综上所述，这项研究不仅揭示了人类胰腺癌中鳞状重编程的分子和环境基础，而且提供了对胰腺癌生物学的基本见解，并为未来开发新的治疗策略提供了理论依据。
