近日，日本RIKEN生物系统动力学研究所的Ichiro Hiratani研究团队与Tomoya S. KIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ajima研究团队合作，在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Embryonic genome instability upon DNA replication timing program emergence”的研究论文。该研究利用单细胞全基因组DNA复制图谱构建技术（scRepli-seq），揭示了小鼠早期胚胎DNA复制调控机制与基因组稳定性之间的关系。
研究人员首先构建了小鼠早期胚胎的单细胞全基因组DNA复制图谱，并观察到一个与基因组不稳定相关的复制程序突然转换期。在1细胞和2细胞胚胎阶段，整个基因组的复制是均匀的，复制叉速度极慢。然而，到了4细胞胚胎阶段，与体细胞相似的复制时间程序突然启动，但复制叉速度仍然缓慢，导致S期延长，并伴有复制压力增加、DNA损伤和修复标记物上升。这些因素导致在4到8细胞分裂期间出现断裂型染色体分离错误，且断裂点主要位于晚期复制区域。通过补充核苷酸，可以加速复制叉速度并减少复制压力，从而减少染色体分离错误。
进一步分析显示，1细胞、2细胞和4细胞胚胎中的DNA纤维复制速度低于33 bp/min，而8细胞胚胎中的复制叉速度则显著加快。这表明在4细胞阶段，复制时间程序的建立与复制叉速度之间存在不协调现象。通过scRepli-seq数据分析，研究人员发现在4到8细胞分裂期间，染色体异常的发生率增加，尤其是在晚期复制区域。复制压力和DNA损伤标记物也在4细胞晚期S期显著上升，表明4细胞阶段的复制压力可能是导致染色体分离错误的原因之一。
为了验证复制压力与染色体分离错误之间的因果关系，研究团队进行了核苷酸补充实验。结果表明，补充核苷酸可以显著减少4到8细胞分裂期间的染色体分离错误，这进一步证实了复制压力与染色体分离错误之间的联系。
综上所述，这项研究揭示了小鼠早期胚胎DNA复制调控的独特性及其与基因组稳定性之间的关系。研究发现，在正常小鼠发育过程中存在一个短暂的基因组不稳定期，该时期的特点是缺乏复制体水平调控与大规模复制时间程序调控之间的协调。这表明，复制体水平调控与复制时间程序调控之间的协调对于维持基因组稳定性至关重要。
这项成果不仅为理解胚胎发育过程中基因组稳定性提供了新视角，也为体外受精临床应用中降低早期胚胎染色体畸变率提供了潜在的策略。
