近日，德国癌症研究中心的Ana Martin-Villalba和Simon Anders研究团队在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia”的研究论文。该研究揭示了星形胶质细胞（astrocytes）与神经干细胞（neural stem cells, NSCs）虽然在转录组和染色质可及性方面存在相似性，但在DNA甲基化组（methylome）上却有所不同。研究发现，星形胶质细胞的干性（stemness）受DNA甲基化调控，并且在大脑缺血损伤后，星形胶质细胞获得干性需要甲基转移酶DNMT3A介导的甲基化组重编程。
研究团队首先通过单细胞核小体、甲基组和转录组测序（scNMT-seq）技术，从小鼠脑室-亚脑室区（ventricular-subventricular zone, vSVZ）分离神经干细胞及其后代，并检测了基因表达、基因组范围DNA甲基化和染色质可及性。通过与更大的单细胞RNA测序（scRNA-seq）参考数据库整合，研究确定了不同状态的神经干细胞和其他细胞类型，如少突胶质细胞。表观组数据表明，DNA甲基化和染色质可及性在这一细胞谱系中呈现动态变化。
进一步分析发现，vSVZ区域的星形胶质细胞与静息状态下的神经干细胞（qNSC1）在转录组和甲基组上类似，但在进入活跃状态的神经干细胞（qNSC2）阶段时，甲基组发生了重编程。通过比较低甲基化区域（LMRs）附近基因的表达情况，研究团队发现，星形胶质细胞LMRs附近的基因主要参与氨基酸、离子和胆固醇转运及代谢等功能，而qNSC2的LMRs附近的基因则与细胞分化、DNA结合及调控ephrin信号传导等过程相关。这表明DNA甲基化差异可能是导致星形胶质细胞与神经干细胞功能差异的原因。
研究还发现，在局部缺血损伤后，纹状体星形胶质细胞能够转化成具有干性的状态（qNSC2态），并且这些细胞表现出与NSCs相似的甲基化特征。进一步实验表明，在纹状体中特异性敲除Dnmt3a后，缺血损伤诱导的神经母细胞数量增加被抑制，这表明DNMT3A介导的甲基化组重塑对于星形胶质细胞获得干性潜能至关重要。
总之，这项研究揭示了星形胶质细胞与神经干细胞之间DNA甲基化差异的重要性，为理解星形胶质细胞如何在特定条件下获得干性提供了新的视角，并为未来再生医学的应用提供了理论基础。
