近日，来自美国马萨诸塞大学的Read Pukkila-Worley研究团队在《免疫》（ImmunIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)y）杂志上发表了一篇题为“Intestinal immunity in C. elegans is activated by pathogen effector-triggered aggregation of the guard protein TIR-1 on lysosome-related organelles”的研究论文。该研究揭示了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans, C. elegans）中TIR-1蛋白如何在溶酶体相关细胞器（LRO）表面特异性表达，监测病原菌效应子造成的宿主损伤，并激活先天免疫反应的具体机制。
研究团队首先构建了TIR-1::wrmScarlet转基因线虫株系，并观察到病原菌感染可以诱导TIR-1::wrmScarlet在肠道细胞中聚集成点状结构。由于内源性TIR-1::wrmScarlet荧光较弱且肠道存在自发荧光，研究者使用TIR-1::3xFLAG株系进行免疫荧光染色，发现TIR-1定位于LRO而非溶酶体。TIR-1包含TIR结构域、SAM结构域和ARM结构域，其中TIR结构域和SAM结构域对于TIR-1激活和p38 PMK-1磷酸化是必需的，而ARM结构域的具体功能仍不清楚。研究发现，ARM结构域中的一段疏水区域对于TIR-1在LRO上的定位至关重要，敲除该区域会导致TIR-1定位降低，并使线虫对病原菌感染更加敏感。
为了探究病原菌感染如何影响线虫的LRO，研究者使用LysoTracker染色标记酸性细胞器，发现病原菌感染导致LRO水平降低，且这一过程不依赖于pmk-1或tir-1。进一步使用LRO标记物PGP-2::GFP验证了上述结果。通过使用毒性减弱的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）突变体感染线虫，研究者发现，与野生型相比，缺失rhlR的突变体不能降低LRO水平。通过转座子插入突变体筛选，研究者确定了rhlR调控的基因phzA2和phzB2，这两个基因参与吩嗪（一种毒性代谢产物）的生物合成。缺失phzA2和phzB2的铜绿假单胞菌表现出与缺失rhlR相似的表型，不能降低LRO水平。
吩嗪代谢产物中，研究者发现只有绿脓菌素（Pyocyanin）处理能够完全模拟铜绿假单胞菌感染导致的LRO水平降低。进一步分析表明，绿脓菌素导致LRO碱性化和体积缩小，并激活p38 PMK-1磷酸化。绿脓菌素诱导TIR-1在LRO上的聚集，从而激活p38 PMK-1介导的肠道免疫反应。
综上所述，这项研究揭示了TIR-1作为一类监护蛋白，在C. elegans中通过LRO上的聚集响应病原菌效应子激活肠道免疫的机制，为理解宿主防御机制提供了新的视角。
