近日，日本理化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)研究所（RIKEN）生物系统动力学研究所的Ichiro Hiratani与Tomoya S. KIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ajima研究团队在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Embryonic genome instability upon DNA replication timing program emergence”的研究论文。该研究通过单细胞全基因组DNA复制图谱（scRepli-seq）技术揭示了小鼠早期胚胎中DNA复制调控机制与基因组稳定性之间的关系。
**研究方法与发现**
研究团队首先利用scRepli-seq技术绘制了小鼠早期胚胎的单细胞全基因组DNA复制图谱。他们观察到，在1细胞和2细胞阶段，胚胎中几乎没有明显的DNA复制时间程序，基因组通过缓慢的复制叉均匀地复制。然而，在4细胞阶段，类似于体细胞中的复制时间程序突然启动，但复制叉的速度依然较慢，导致S期延长，并伴随复制压力增加以及DNA损伤和修复标记物的上升。在这种条件下，4到8细胞阶段的分裂过程中出现了断裂型染色体分离错误，且这些错误主要发生在晚期复制的区域。
**复制叉速度的变化**
进一步的分析显示，在1细胞、2细胞和4细胞胚胎中，DNA纤维的复制速度普遍低于33bp/min，而在8细胞阶段，复制叉的速度显著加快。这一发现与早期胚胎复制叉速度缓慢的现象相符，并提示复制时间程序在4细胞阶段开始形成，而复制叉速度的增加则发生在8细胞阶段。
**基因组不稳定期**
通过scRepli-seq数据分析，研究者注意到，在4到8细胞分裂期间，染色体异常特别是断裂型异常的发生率显著增加，且断裂位置多位于晚期复制区域。此外，复制压力和DNA损伤标记物在4细胞晚期S期也有显著升高。这些发现暗示复制压力可能是导致4细胞阶段染色体分离错误的原因之一。
**核苷酸补充实验**
为了验证复制压力与染色体分离错误之间的因果关系，研究团队进行了核苷酸补充实验。结果显示，补充核苷酸能够加快复制叉速度，减少复制压力，并显著降低4到8细胞分裂期间的染色体分离错误率。这表明，通过调整核苷酸供应(http://www.maoyihang.com/sell/)可以缓解早期胚胎发育中因复制压力导致的基因组不稳定性。
**结论与意义**
该研究表明，在小鼠早期胚胎发育过程中存在一个短暂的基因组不稳定期，该时期的特点是在S期缺乏复制体水平调控与百万碱基尺度复制时间程序调控之间的协调。这一发现不仅深化了我们对胚胎发育中基因组稳定性机制的理解，也为通过调整核苷酸供应等方法降低体外受精（IVF）过程中早期胚胎染色体畸变率提供了潜在的临床应用策略。
